编者按：为帮助大家更准确地获取全球乙肝新药最前沿信息，肝霖君结合Hepatitis B Foundation网站乙肝新药表单更新，查询各大药企官网更新的产品管线信息和相关网络资料以及AASLD2022大会摘要中的乙肝新药报道做了系统地整理，并汇总了慢乙肝新药与新药联合、新药与现有药物联合治疗的临床研究进展。

本期表单更新有：新增处于临床前研究阶段的siRNA药物ALG-072571、进入抑制剂AB-543、衣壳抑制剂XTYW001、HBV RNA去稳定剂SAG-282；衣壳抑制剂AB-836停止开发。

【新药进展】全球乙肝新药进展(更新至2022年11月，含AASLD2022新药进展，独家整理)

新药联合治疗的探索明显加速，包括新药与新药联合、新药与现有药物的联合。许多新药单药在I期或II期研究中未达到主要疗效目标，企业便积极开始了不同联合治疗方案的探索。这也将是未来乙肝全面临床治愈的必要策略。

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新药相关联合用药临床研究汇总

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1. ALG-072571

ALG-072571是Aligos Therapeutics研发的靶向人PD-L1高度保守区域的siRNA药物，目前处于临床前研究阶段。在SNU387细胞试验中，ALG-072571抑制PD-L1表达的EC50为0.09 nM，CC50>10 nM。在AAV-HBV小鼠模型中，每周一次皮下注射7.5 mg/kg的ALG-072571共8剂，血清HBsAg和HBeAg的最大降幅分别约1.5log10IU/mL、1.5log10PEIU/mL。

2. AB-543

AB-543是Assembly Biosciences公司研发的用于抗HBV和HDV感染的口服小分子进入抑制剂，目前处于临床前研究阶段。

3. AB-836

AB-836是Arbutus Biopharma公司开发的第三代衣壳抑制剂，EASL2022摘要公布了有关AB-836的Ia/Ib期研究结果，显示在慢乙肝受试者中可导致3级和4级ALT急性升高，并伴血清IP-10升高。为进一步证实安全性，Arbutus对新一批健康受试者进行了更长疗程的用药，发现2例受试者在给药20多天后出现低级别ALT急性升高。鉴于此，公司决定停止AB-836的临床开发。

4. XTYW001

XTYW001是西安新通药物研究股份有限公司研发的一款衣壳抑制剂，目前处于临床前研究阶段。2022年9月19日，该公司已向我国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）提交了IND申请（CXHL2200700/CXHL2200701）。

5. SAG-282

日本熊本大学的研究人员经药物筛选发现了一种口服活性的HBV RNA去稳定剂SAG-282，目前处于临床前研究阶段。该产品可显著降低HepG2.2.15细胞中pgRNA和PreS/S mRNA，缩短HBV RNA的poly A尾并使其去稳定性，但不影响GAPDH mRNA，表明SAG-282的RNA去稳定作用可能专门针对HBV RNA。此外，经siRNA敲除RNA结合蛋白即RBP1后可消除SAG-282的作用，提示RBP1可能参与了SAG-282的效应机制。在人源化肝脏嵌合小鼠模型中，SAG-282单一疗法可降低HBsAg水平，最低有效剂量为6 mg/kg/天；与NAs联合可进一步降低血清HBsAg和HBV DNA水平。SAG-282在小鼠和猴中未显示明显毒性。

6. AB-729+AB-101

AB-729和AB-101是Arbutus Biopharma公司开发的siRNA药物和PD-L1抑制剂，目前分别处于临床II期和临床前研究阶段。AASLD2022摘要公布了一项AB-729联合AB-101的临床前研究结果：在AAV-HBV小鼠模型中，与单独使用AB-729或AB-101相比，AB-729 + AB-101联合治疗可使HBV特异性T细胞产生IFN-γ、TNF-α或IL-2的水平增加3.5或5倍，HBV特异性CD8 T细胞增加2倍，循环性CD8和CD4 T细胞增加1.8倍，同时抗-HBs水平也有增加。

AB-729联合治疗的其他两项研究也在AASLD2022大会上公布了结果，发现通过AB-729 + NA治疗后达NA停药标准的患者在延长随访期间具有一定的持久性，但HBsAg、HBV DNA水平仍有回升；在AB-729 + NA的二联疗法中添加VBR（ABI-H0731，由Assembly Biosciences开发的衣壳抑制剂）并未进一步提高抗病毒疗效（相关链接）。