HBsAg高水平慢乙肝患者基于聚乙二醇干扰素α的间歇治疗终获临床治愈

林妍洁 首都医科大学附属北京地坛医院

指导专家：谢尧教授

编者按：为了更好提高肝病相关救治水平，总结慢乙肝临床治愈经验，由北京陈菊梅公益基金会主办，中华医学会肝病学分会肝病相关感染协作组提供学术支持，厦门特宝生物工程股份有限公司协办的“愈见乙肝2022慢乙肝临床治愈病例赛”已在全国陆续开展，旨在为肝病感染相关医务工作者搭建学习交流平台，推动我国慢乙肝临床事业的发展。目前已推选出全部的优秀临床治愈病例，我们将持续关注病例赛的进程。

本期，将与大家分享参选此次病例赛的最后一个优秀案例：一例核苷经治应答不佳的HBsAg高水平慢乙肝患者应用基于聚乙二醇干扰素α（PEGIFNα）的间歇治疗后实现HBeAg血清学转换和HBsAg血清学转换的病例。

病历简介

患者姓名：刘XX

性别：男

年龄：36岁

主诉：自幼发现HBsAg阳性，经TDF治疗1年应答不佳

现病史：患者经母婴垂直传播致HBsAg阳性，其间无特殊不适，间断肝功能异常，未予以抗病毒治疗。1年前就诊当地县医院发现：HBVDNA5.55×106^8IU/mL、HBsAg26522.70IU/mL、HBeAg1352.77S/CO、ALT265.00U/L、AST157.10U/L，予TDF300mgpoqd治疗。

个人史：否认吸烟、酗酒史。

既往史：否认其他疾病病史及药物过敏史等。

家族史：其母HBsAg和HBeAg均阳性；否认肿瘤、精神疾病家族史。

查体：生命体征正常，无明显慢性肝病体征；心肺查体未见异常；腹部查体无异常。

开始治疗时间：2018年2月

治疗前检查结果：

病毒学：HBVDNA:9210IU/mL;

血清学：

HBsAg:16102.2IU/mL;HBsAb:0.03mIU/mL;

HBeAg:599.13S/CO;HBeAb:4.51S/CO;

生化学：ALT:17.9U/L;AST:21.5U/L;

腹部彩超：肝实质回声偏粗

其他检测：HBV耐药检测结果均为阴性，血常规、肾功能等检查均无异常

诊断：HBeAg阳性慢性乙型肝炎，TDF治疗应答不佳

治疗方案

注：TDF：替诺福韦酯；PEGIFNα：聚乙二醇干扰素α；

治疗过程

01 前期治疗

患者经母婴垂直传播致HBsAg阳性，2017年2月于当地县医院进行TDF单药抗病毒治疗，治疗1年后HBVDNA、HBsAg、HBeAg仍处于高水平，提示对TDF单药治疗应答不佳。为尽早实现病毒抑制，追求临床治愈的目标，从而减少肝硬化和肝癌发生，针对患者指标情况及核苷经治应答不佳情况，考虑采用NA联合PEGIFNα的治疗策略。

02 后续治疗

联合治疗30周，HBVDNA下降>2lgIU/mL，HBsAg下降>1lgIU/mL，HBeAg下降>1lgS/CO

HBVDNA:32.6IU/mL;

HBsAg:1529.5IU/mL;HBsAb:0.04mIU/mL;

HBeAg:12.28S/CO;HBeAb:3.76S/CO;

ALT:39.8U/L;AST:33.3U/L;

44周，HBVDNA低于检测下限，获得完全病毒学应答，HBsAg、HBeAg持续下降

HBVDNA<20IU/mL;

HBsAg:682.4IU/mL;HBsAb:0.03mIU/mL;

HBeAg:6.32S/CO;HBeAb:1.26S/CO;

ALT:42.5U/L;AST:33.6U/L;

58周，由于HBsAg、HBeAg下降停滞进入平台期，决定采用间歇治疗策略，暂停PEGIFNα，采用TDF单药维持治疗

HBsAg:669.9IU/mL;HBsAb:0.04mIU/mL;

HBeAg:6.26S/CO;HBeAb:1.31S/CO;

ALT:17.9U/L;AST:21.5U/L;

71周，HBsAg、HBeAg有下降趋势，恢复PEGIFNα与TDF联合治疗

HBsAg:522.9IU/mL;HBsAb:0.06mIU/mL;

HBeAg:5.16S/CO;HBeAb:1.31S/CO;

96周，HBsAg大幅下降，HBeAg转阴、HBeAb转阳，获得HBeAg血清学转换

HBsAg:26.6IU/mL;HBsAb:0.03mIU/mL;

HBeAg:0.86S/CO;HBeAb:0.52S/CO;

122周，获得HBsAg清除、HBsAb转阳，实现HBsAg血清学转换

HBsAg:0.04IU/mL;HBsAb:15.35mIU/mL;

HBeAg:0.32S/CO;HBeAb:0.05S/CO;

巩固治疗24周至146周，HBsAb上升至700mIU/mL以上，停药

HBsAg:0.03IU/mL;HBsAb:729.3mIU/mL;

HBeAg:0.12S/CO;HBeAb:0.02S/CO;

停药随访至205周，维持HBsAg血清学转换，HBsAb仍维持较高水平

HBsAg:0.02IU/mL;HBsAb:532mIU/mL;

HBeAg:0.21S/CO;HBeAb:0.02S/CO;

ALT:17U/L;AST:19.1U/L;

指标变化

治疗过程中血清学相关指标的变化

治疗过程中HBsAg和HBsAb的变化

治疗过程中HBsAg和ALT的变化

病例总结

该病例是HBVDNA、HBsAg和HBeAg均高水平的慢性乙型肝炎患者，前期经TDF治疗一年应答不佳，为进一步追求临床治愈，故采取NA联合PEGIFNα治疗的策略。TDF+PEGIFNα联合治疗44周，HBVDNA、HBsAg和HBeAg水平较基线均大幅下降，HBVDNA低于检测下限，获得完全病毒学应答；但58周HBsAg下降进入平台期，为了追求更好的临床结局，决定采用间歇治疗策略，故暂停PEGIFNα，维持TDF单药治疗，以期恢复HBV特异性CD8+T细胞功能；71周HBsAg有下降趋势，恢复联合治疗；96周获得HBeAg血清学转换；122周获得HBsAg血清学转换；为追求持续的临床治愈，继续巩固治疗24周，146周时HBsAb上升至700mIU/mL以上，停药。停药随访至205周，HBsAb仍维持在500mIU/mL以上，对患者起到较好保护作用，极大改善其远期结局。

总结几点：

1、对于NAs应答不佳的慢乙肝患者，可以联合PEGIFNα进行治疗。

2、PEGIFNα治疗期间当HBsAg、HBeAg下降出现停滞时，应采取间歇治疗。

3、追求临床治愈的患者，可考虑延长治疗，疗程应大于48周。

4、为实现HBsAg清除持久应答，应该进行12-24周的巩固治疗。

5、为获得持久性临床治愈，往往需要多种方式结合，如联合、间歇、延长及巩固治疗。

医生简介

林妍洁

首都医科大学附属北京地坛医院

北京大学医学部地坛医院教学医院硕士研究生

师从谢尧教授，专业主攻方向为病毒性肝炎的发病机制、预防和临床治疗

以第一作者身份发表SCI及核心期刊论文数篇，获实用新型专利1项，并多次在传染病相关学术论坛或会议进行病例汇报及壁报交流

获北京大学优秀医学生奖学金，北京大学“三好学生”、“优秀团员”荣誉称号等

专家简介

谢尧教授

首都医科大学附属北京地坛医院

首都医科大学附属北京地坛医院肝病中心肝病二科主任

教授，医学博士，主任医师，博士生导师

北京医学会病毒学分会委员，中华肝脏疾病杂志编委，中华实验和临床病毒学杂志、实用肝脏病杂志、中华实验和临床感染病杂志编委

研究方向为病毒性肝炎的发病机制、临床治疗和预防的研究，对慢性乙型肝炎、慢性丙型肝炎个体化治疗具有丰富的经验

近五年承担北京市科委、首都医学发展基金重大、重点项目，“十一五”专项及国家自然科学基金等课题5项，近五年发表相关论文80余篇

全面负责北京地坛医院肝病中心肝病二科的临床、科研和教学工作

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