【期刊导读】新证据：首次干扰素α治疗应答不佳的慢乙肝患者再次启用聚乙二醇干扰素α

编者按：目前临床上基于聚乙二醇干扰素α（PEGIFNα）的抗病毒治疗是追求临床治愈的最佳策略。已有多项研究表明核苷类似物（NA）经治慢乙肝患者序贯或联合PEGIFNα治疗可获得更高的临床治愈率（相关链接一、二、三）。但对于首次干扰素α治疗应答不佳的患者常换用NA治疗，即使HBsAg下降到较低水平也不愿再次使用干扰素α，这可能导致错过临床治愈的机会。

近期，来自中山大学附属第三医院的高志良教授团队和邓洪教授团队在Frontiersinimmunology发表成果，研究了干扰素α经治患者是否能达到与干扰素α初治患者相当的疗效，以及HBsAg清除和血清学转换的影响因素，结果显示：首次干扰素α治疗应答不佳的慢乙肝患者通过再次加用PEGIFNα-2b治疗48周HBsAg清除率为34.3%，疗效较好。年龄、基线和第12周HBsAg水平是48周HBsAg清除和血清学转换的相关因素。

研究方法

本研究纳入于2018年5月至2021年8月在中山大学附属第三医院传染科就诊的292例患者。纳入标准：（1）年龄18-60岁；（2）既往诊断为HBV感染，NA治疗1年以上，2次HBsAg检测阳性（>0.05IU/mL）；（3）HBsAg<1500IU/mL，HBeAg阴性（<1COI），HBeAb阴性或阳性，HBVDNA阴性（<20copies/mL）。

干扰素α加用治疗是指所有入组患者在原有用药基础上加用PEGIFNα-2b治疗48周，皮下注射，180μg/QW。体重<50kg的患者，剂量调整为135μg，治疗1个月后若无明显副作用，改为180μg/QW。在第2、4、8、12、24、36和48周进行实验室检测，以评估PEGIFNα-2b加用治疗的疗效和安全性。

患者特征

患者分为干扰素α经治组（n=85）和干扰素α初治组（n=207）。干扰素α经治组接受过PEGIFNα治疗超过24周，未实现临床治愈或HBVDNA清除，入组前换用NA治疗1年多。干扰素α初治组从未使用过干扰素α，入组前接受NA治疗1年多。

267例患者入组前使用一线NA（如ETV、TDF和TAF），入组后继续使用之前的NA联合PEGIFNα。19例患者入组前使用二线NA（LAM、ADV、LDT），入组后根据临床实际情况换用ETV、TDF或TAF联合PEGIFNα。这286例患者（82例干扰素α经治；204例干扰素α初治）在入组时接受PEGIFNα加用治疗，联合ETV、TDF和TAF的患者分别为99例、155例和32例。6例患者（3例干扰素α经治；3例干扰素α初治）在入组前NA停药，入组后只接受PEGIFNα治疗。

90.1%为男性，中位年龄为44岁（IQR38-49），有218例患者完成48周随访。86.6%的患者实现HBeAg血清学转换。97.9%的患者在入组时接受PEGIFNα-2b联合NA治疗。

患者特征

研究结果

01 干扰素α经治组48周HBsAg清除率达34.3%，与干扰素α初治组相似

在第12、24、36和48周时，所有患者的累积HBsAg清除率分别为7.5%、16.7%、23.3%和29.8%。干扰素α经治患者的HBsAg清除率分别为10.8%、21.3%、28.4%和34.3%，干扰素α初治患者的HBsAg清除率分别为6.1%、14.6%、21.0%和27.8%。

在第12、24、36和48周时，所有患者的累积HBsAg血清学转换率分别为2.5%、5.8%、16.1%和22.0%，干扰素α经治患者的HBsAg血清学转换率分别为3.6%、10.0%、23.0%和28.4%，干扰素α初治患者的HBsAg血清学转换率分别为2.0%、3.9%、13.0%和19.2%。

这两组患者在各时间点的HBsAg清除率和血清学转换率均无显著差异。

患者的HBsAg清除率和血清学转换率

02 年龄、基线和第12周HBsAg水平是48周HBsAg清除和血清学转换的独立负相关因素

多因素logistics回归分析表明，年龄和HBsAg水平是48周HBsAg清除和血清学转换的独立负相关因素，而性别、HBVDNA阴性持续时间、基线ALT、AST、TB、ALB、HBeAg血清学转换、联合ETV、TDF或TAF、单独使用干扰素α、干扰素α经治均与第48周HBsAg清除和血清学转换无关。

另外，第12周HBsAg水平也是48周HBsAg清除和血清学转换的独立负相关因素。

03 年龄可预测48周HBsAg清除和血清学转换

ROC曲线分析显示，年龄预测48周HBsAg清除的AUROC为0.586，95%CI（0.500，0.671），这表明准确性较差。年龄的最佳cut-off值为40.5岁，Youden指数、敏感性和特异性分别为0.176、0.745和0.431。年龄预测48周HBsAg血清学转换的AUROC为0.597，95%CI（0.501，0.692），这表明准确性较差。年龄的最佳cut-off值为40.5岁，Youden指数、敏感性和特异性分别为0.193、0.735和0.458。

年龄预测48周HBsAg清除和血清学转换的ROC曲线

04 基线HBsAg水平可预测48周HBsAg清除和血清学转换

ROC曲线分析显示，基线HBsAg预测48周HBsAg清除的AUROC为0.807，95%CI（0.746，0.868），这表明准确性较高。HBsAg的最佳cut-off值为152.0IU/mL，Youden指数、敏感性和特异性分别为0.505、0.797和0.708。基线HBsAg预测48周HBsAg血清学转换的AUROC为0.782，95%CI（0.711，0.852），这表明准确性较高。HBsAg的最佳cut-off值为181.9IU/mL，Youden指数、敏感性和特异性分别为0.456、0.706和0.750。

基线HBsAg预测48周HBsAg清除和血清学转换的ROC曲线

05 第12周HBsAg水平可预测48周HBsAg清除和血清学转换

ROC曲线分析显示，第12周HBsAg预测48周HBsAg清除的AUROC为0.888，95%CI（0.843，0.934），这表明准确性较高。第12周HBsAg的最佳cut-off值为34.99IU/mL，Youden指数、敏感性和特异性分别为0.689、0.843和0.846。第12周HBsAg预测48周HBsAg血清学转换的AUROC为0.842，95%CI（0.785，0.900），这表明准确性较高。第12周HBsAg的最佳cut-off值为34.99IU/mL，Youden指数、敏感性和特异性分别为0.603、0.771和0.833。

第12周HBsAg预测48周HBsAg清除和血清学转换的ROC曲线

肝霖君有话说

本研究发现首次接受干扰素α治疗应答不佳的慢乙肝患者，再次接受加用PEGIFNα-2b治疗同样可获得较高的HBsAg清除率和血清学转换率，临床疗效较好。多因素分析显示患者的年龄、基线HBsAg和第12周HBsAg可预测48周HBsAg清除率和血清学转换率，这也有利于指导PEGIFNα的治疗应答。

目前我国长期接受NA治疗的慢乙肝患者群体众多，对于HBsAg水平较低的优势患者加用PEGIFNα治疗，临床治愈率可达30%-80%（相关链接），但部分患者因首次干扰素α治疗应答不佳而放弃接受PEGIFNα再次治疗，导致错失了临床治愈的机会。因此，这部分慢乙肝患者可选择合适时机，再次接受PEGIFNα治疗，这与目前间歇治疗的理念是一致的，即在PEGIFNα治疗后HBsAg进入平台期的患者可以采用NA维持，PEGIFNα阶段性治疗的策略来追求临床治愈，以获得更好的远期结局。

参考文献：

YangXA,ZhangK,XuQH,etal.Interferonadd-ontherapyincreasedclinicalcuresignificantlyforinterferon-experiencedchronichepatitisBpatientswithlowHBsAg[J].FrontImmunol,2022,13:997608.

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