在研乙肝新药：ATI

目前的慢性乙型肝炎治疗方案非治愈性并且要求终身用药以维持病毒学抑制，急需开发新型可治愈性治疗方案以满足未满足的医疗需求。在此前的Phase2期和Phase3期临床研究中，克拉夫定表现出用药后能使乙肝病毒载量（HBVDNA）持续降低，但是由于观察到一小部分暴露于（使用）克拉夫定超过8个月的受试者出现可逆性骨骼肌病时，赞助者自愿停止了该款药物的临床开发。

AntiosTherapeutics公司研发了一款新型肝靶向的克拉夫定-5‘-三磷酸脂前药——ATI-2173，旨在成为一款慢乙肝治愈性疗法方案中的基石药物。ATI-2173的肝靶向机制是通过绕过第一个磷酸化步骤直接将克拉夫定5‘-单磷酸输送到肝脏，从而减少全身克拉夫定的全身暴露以及由此引发的相关毒性。

现今该款药物已经推进至Phase2期临床，并且受试患者已经开始用药（查看介绍：关注！在研乙肝新药ATI-2173IIa期临床首位慢乙肝患者开始给药）。近日，公司对ATI-2173的临床前研究信息进行了归纳并报道了该药在健康受试者中进行的Phase1A期临床研究的信息。

体外研究

体外研究是在HepG2/HepG2.2.15细胞系和原代人肝细胞（PHH）中进行的。ATI-2173药代动力学（PK）的测定是通过测定SD大鼠血浆和肝脏血实现，同时还在食蟹猴的外周血和门静脉血浆中进行药代动力学（PK）测定。

结果显示：

1）ATI-2173在HepG2细胞和原代人肝细胞以及所有HBV基因型中表示出很强的抗HBV活性——在评估的剂量范围内也没有观察到细胞毒性的证据；

2）ATI-2173表现出较低的血清蛋白结合率，在人体血清浓度增加的情况下，抗乙肝病毒的活性变化很小；

3）当ATI-2173与替诺福韦、拉米夫定和衣壳蛋白抑制剂GLS4在体外联合应用于原代人肝细胞时，显示出相加的抗病毒活性；

4）与阿德福韦、恩替卡韦和干扰素-α合用具有协同抗病毒活性；

5）ATI-2173与核苷类似物拉米夫定和恩替卡韦在体外具有交叉耐药性，但与衣壳蛋白抑制剂GLS4或AT-130无交叉耐药性。

6）在大鼠中，相较于克拉夫定，ATI-2173用药后血浆中克拉夫定的暴露显著降低，同时肝脏中维持着与克拉夫定用药后相近的活性三磷酸盐浓度，表明ATI-2173具有肝脏靶向性。

7）在食蟹猴身上也证实了ATI-2173的肝靶向作用，口服ATI-2173后，肝脏摄取率达到82%。

健康受试者研究结果

1）最常见的治疗--出现的不良反应是头痛，据报道，有33%(8/24)接受ATI-2173治疗的受试者出现；

2）所有不良反应都消失，没有严重不良反应或ATI-2173剂量限制毒性的报道；

3）单次和多次给药后，ATI-2173被迅速吸收，平均Tmax在给药后<1小时出现，此后迅速下降；

4）ATI-2173在10mg和25mg剂量下的暴露与剂量大致成正比，在50mg和100mg剂量下接近饱和，14天后没有明显蓄积；

5）每个ATI-2173剂量的全身性克拉夫定的平均浓度低于报告的30mg克拉夫定市售剂量的最低暴露浓度；

综上，研究认为ATI-2173具有良好的临床前和临床特征，可支持其作为治疗慢性HBV感染潜在联合疗法的一部分。目前该药正在进行Phase2a期研究，旨在评估ATI-217325mg和50mg剂量与替诺福韦联合应用于HBV单一感染或HBV/HDV合并感染的治疗。（更多肝病新药研究信息敬请关注“肝脏时间”微信公众号）！