聚乙二醇干扰素α治疗可显著提高慢乙肝患者NK细胞的频率和功能

编者按：HBV病毒可通过削弱免疫细胞的活性和功能来逃避免疫系统的清除。通过诱导机体免疫调节对安全清除受HBV感染肝细胞是至关重要的。聚乙二醇干扰素α（PEGIFNα）有抑制病毒复制和激活免疫应答的双重能力，有研究显示PEGIFNα能大幅提高NA经治患者的临床治愈率可能得益于CD56brightNK细胞的活性增加（相关链接）。

近日首都医科大学附属北京地坛医院谢尧教授研究团队在BioMedResearchInternational上发表的最新研究结果再次证明：相比核苷治疗，PEGIFNα治疗可显著提高慢乙肝患者NK细胞的频率和功能，且基线和12周的NKp46brightNK细胞频率与治疗48周时HBsAg下降显著相关。

研究背景

NK细胞是先天免疫的重要组成部分，不仅在清除病毒方面起着非常重要的作用，而且在免疫防御中也起着关键作用。NK细胞由CD56bright和CD56dim两个典型的亚群组成。CD56dimNK细胞占NK细胞群体的大多数，是成熟的NK细胞。而CD56brightNK细胞占少数，处于成熟的早期阶段，CD56brightNK细胞通过分泌IFN-γ、TNF-α、TGF-β、IL-10等免疫调节细胞因子来激活适应性免疫系统。NK细胞表面的激活受体NKp46是启动NK细胞杀伤活性的关键受体。激活的NK细胞通过释放穿孔素和颗粒酶等细胞毒性颗粒杀死靶细胞。

研究方法

该研究是一项单中心、非随机、平行、前瞻性队列研究。计划从2014年10月至2017年10月连续纳入约90例HBeAg阳性的慢乙肝患者，主要纳入标准为：HBsAg和HBeAg阳性6个月以上，HBVDNA和ALT异常持续3个月以上，或ALT正常时肝活检显示>S2或G2。分为PEGIFNα组和ETV组，每组40-45例患者，均为初治患者。分析接受PEGIFNα和ETV治疗的慢乙肝患者在第12周和第24周时的NK细胞变化。检测NK、CD56bright、CD56dim、IFNAR2+、NKp46+、NKp46bright、NKp46dim细胞的频率及NK细胞表面受体NKp46和IFNAR2的平均荧光强度（MFI）。

经PEGIFNα治疗的慢乙肝患者进一步分为两组进行亚组分析，即HBsAg水平下降在60%以上定义为HBsAg应答，低于60%定义为HBsAg无应答。

基线特征

纳入89例患者，其中男性59例，中位年龄31岁（20-53岁）。49例患者接受PEGIFNα治疗，40例接受ETV治疗，所有患者都完成了48周的治疗。基线时，两组患者血清HBVDNA、HBsAg、HBeAg和ALT水平均无显著差异。

研究结果

01 与ETV治疗相比，接受PEGIFNα治疗的慢乙肝患者NK细胞频率和功能显著增加

在PEGIFNα治疗的患者中，治疗12周和24周的CD56brightNK细胞频率明显增加，CD56dimNK细胞频率明显降低。此外，受体NKp46和IFNAR2表达增强。在ETV治疗的患者中，虽然治疗12周和24周的NK细胞频率明显增加，但CD56bright和CD56dimNK细胞频率和IFNAR2表达水平在基线和治疗后没有差异。

PEGIFNα组和ETV组在治疗前和治疗12周、24周后NK细胞及其亚群的频率和功能的变化趋势

（∗P<0.05;∗∗P<0.01;∗∗∗P<0.001;ns:无差异）

02 基线和12周的NKp46brightNK细胞频率与PEGIFNα治疗48周时HBsAg下降显著相关

基线和12周时的NKp46brightNK细胞频率与PEGIFNα治疗48周时HBsAg水平的下降有显著的相关性。

NKp46brightNK细胞频率与HBsAg水平下降的相关性

03 PEGIFNα治疗下HBsAg应答者的NK细胞频率和功能显著增加

在亚组分析中，PEGIFNα治疗下HBsAg应答者的CD56brightNK细胞频率和IFNAR2表达较基线显著升高，而在PEGIFNα治疗无应答者和ETV治疗应答者中无变化。

HBsAg应答组与无应答组在PEGIFNα治疗前及治疗12周、24周后NK细胞及其亚群的频率和功能变化趋势

（∗P<0.05;∗∗P<0.01;∗∗∗P<0.001;ns:无差异）

04 PEGIFNα治疗的HBsAg下降比ETV组更明显

采用卡方检验，以ΔHBsAg(log10)≥1或HBVDNA阴性，对PEGIFNα或ETV治疗的应答患者数进行评估，结果显示PEGIFNα组HBsAg的下降比ETV组更明显。在对HBVDNA的抑制方面，两组无统计学差异。

肝霖君有话说

慢乙肝患者采用核苷抗病毒治疗，HBVDNA载量的下降可能不足以恢复免疫活性。干扰素α治疗可通过增加NK细胞数量和促进NK细胞功能恢复来增强免疫控制。PEGIFNα治疗侧重于免疫调节，这对HBsAg的下降更为有利。该研究中基线和12周的NKp46brightNK细胞频率与PEGIFNα治疗48周时HBsAg下降显著相关，这或许可以成为一个很好的疗效预测标志。对于慢乙肝患者来说，积极采用合理的抗病毒治疗方案可以显著提升HBsAg清除率，将肝癌发生风险最低化。

参考文献：

CaoW,LiM,ZhangL,etal.TheCharacteristicsofNaturalKillerCellsinChronicHepatitisBPatientsWhoReceivedPEGylated-InterferonversusEntecavirTherapy[J].BiomedResInt,2021,2021:2178143.