EASL2020：在研乙肝新药TIR7激动剂JNJ

JNJ-64794964（JNJ-4964/AL-034/TQA3334）是一种新型的选择性口服Toll样受体7（TLR7）激动剂，目前正在慢性乙型肝炎（CHB）患者中进行phase1期临床研究。在本届欧洲肝病学会年会（EASL2020）上，研究人员发表了在腺相关病毒表达HBV（AAVHBV）小鼠模型中JNJ-4964剂量和给药频率对疗效和安全性的影响研究结果。

感染rAAV8-1.3HBV（D型）的C57BL/6小鼠经JNJ-4964口服治疗，剂量为2mg/kg至20mg/kg，用药频率为每周两次（BIW），每周一次（QW），每2周一次（Q2W）或每月一次（Q4W）（n=8-10/组）。给药12周后，对小鼠进行4周的随访。

根据血浆HBV病毒载量，HBV表面抗原（HBsAg）表达和抗-HBs抗体以及肝HBsAg和HBV核心抗原（HBcAg）表达评估JNJ-4964的抗HBV活性。通过ELISA以及T细胞和B细胞ELISpot分析评估JNJ-4964诱导血浆细胞因子生成和脾脏HBV特异性免疫反应的能力。

研究结果显示，从6mg/kg起，JNJ-4964的抗HBV活性呈剂量依赖性增加。在相同剂量下，随着剂量的增加，血浆HBV病毒载量，血浆HBsAg，肝脏HBsAg和HBcAg表达的下降更为明显。

下列方案血浆HBsAg水平无法检测到：从6mg/kg或更高BIW，从14mg/kg或更高QW，以18mg/kgQ2W。

在所有测试频率下，CXCL10，IFN-α，IL-12p40和IFN-γ均呈剂量依赖性上调，但是在以BIW和QW剂量反复重复给药时，峰值水平倾向于降低且未完全回到基线。

相对于其他测试频率而言，QW给药似乎更有效，可诱导适应性免疫反应，例如增加血浆抗HBs抗体和诱导脾脏产生抗HBsIgG的B细胞和脾脏产生HBs特异性IFN-γT细胞。

在整个研究过程中未观察到临床体征或体重增加的相关变化。

综上数据显示，JNJ-4964的给药频率影响了JNJ-4964在AAV-HBV小鼠中可能触发的免疫刺激和抗HBV效应的程度。为了触发适应性免疫反应以及间接的抗HBV效应，QW剂量频率总体上比BIW，Q2W和Q4W剂量频率更有效。AAV-HBV小鼠中给药频率不影响安全性。（更多肝病新药研究信息敬请关注“肝脏时间”微信公众号）！

信息来源

EASL2020SAT425

Aonce-per-weekorevery-two-weekdosingregimenismoreefficaciousfortheTIR7agonistJNJ-64794964(JNJ-4964)toinduceananti-hepatitisBvirus(HBV)effectandHBV-specificimmuneresponsesinAAV-HBVmice