EASL2020：在研乙肝新药 Inarigivir 2期临床被迫终止，曾致7例患者肝脏不良事件！

Inarigivir是一种口服二核苷酸，可激活RIG-I，并在体外具有非核苷类逆转录酶抑制剂的二级特性抑制HBV复制。目前已有250多名乙肝或丙型肝炎患者单独或与核苷类似物(NUC)联合服用Inarigivir，每天25-900mg，持续1-12周。Phase2期CATALYER试验旨在评估每天400mgInarigivir单独或与NUC联合使用对慢乙肝患者进行更长时间的治疗的安全性和有效性。

Catalyst206研究评估每天400mgInarigivir在使用NUC抑制病毒的慢乙肝患者中的安全性和效用；ARM1是在停用NUC并仅接受Inarigivir单药治疗的患者中进行；ARM2是在继续NUC治疗的患者中添加Inarigivir。

2019年12月，在Catalyst206研究的ARM2中有7例患者发生了一系列意想不到的主要肝脏不良事件，导致所有Inarigivir试验立即停止。

在ARM2中，英国和加拿大的7个试验地点，42名HBeAg阴性、ALT正常、HBVDNA<1.3log10的患者被随机分成2组，每天服用Inarigivir400mg。其中亚洲人种29例，非洲人种8例，高加索人种5例；男性27例，女性15例，平均年龄47.8岁(范围25-66岁)。

7例患者治疗后出现SAE，平均治疗16周(范围13~21周)。7例均有ALT升高(最大升高116~412IU/L，平均212IU/L)，4例合并高胆红素血症>2×ULN，3例有腹痛。1例患者因ALT109IU/L，胆红素68umol/L入院，24小时内发生乳酸酸中毒，重症坏死性胰腺炎合并进行性肝功能衰竭，死于多器官功能衰竭。另有6例ALT升高>200IU/L，停药后胆红素及合成功能无明显变化。

发生肝损伤的患者与未发生肝损伤的患者在年龄、性别、种族或NUC治疗方面没有明显差异。SB9200及其代谢物在第4周和第12周的药代动力学（PK）谷值在有无肝损伤患者之间无明显差异。

5例行肝活检，仅1例有明显炎症反应，主要表现为轻度肝细胞损伤和脂肪变性，2例有明显胆汁淤积。电镜下未见明显的线粒体损伤超微结构证据。

在一些患者中，肝损伤仅在Inarigivir停药后3周才发生，尽管在停药后6周全部观察到消退。类固醇、NAC和URSO的治疗效果值得怀疑。在23例(55%)受试者中观察到HBsAg下降>0.3log10的疗效终点，平均下降1.13log10(0.5~2log10)，发生在6~12周之间。

综上，在使用NUC的患者中中加入每天400mg的Inarigivir，平均16周后观察到不寻常的、异质性的药物性肝损伤(DILI)。正在进行进一步的研究以确定因果关系和机制。这些发现对HBV“治愈”研究的试验设计和肝脏安全参数监测有一定的指导意义。（更多肝病新药研究信息敬请关注“肝脏时间”微信公众号）！

注：这款药物去年年底便出了问题，查看文章：悲剧！在研乙肝新药Inarigivir(SB9200)终究还是出事了，随即终止研究，现在是他们把导致问题的部分研究结果向外界公布。这给一些喜欢自己任性的拿着一些正在做研究还没上市的“自制药物（自己合成）”来无脑吃的一个忠告：一不小心很有可能你的命真的有可能跟小白鼠一样一文不值，真要发生了这样的情况，你又置身后的家庭于何境？