葛兰素史克在研乙肝新药：GSK404专注反义分子方向！

APASL2020，即印尼巴厘岛2020亚太肝病年会上，大型跨国制药公司葛兰素史克（GSK）公布了GSK3389404，在亚洲人种当中药代动力学研究数据与结论。在前面小番健康已经介绍，在乙肝新药研发方向，葛兰素史克（GSK）专注反义分子（Antisense Molecules）创新药。

公开信息查到，GSK在研乙肝新药有GSK33389404(IONIS-HBV-LRx)和GSK3228836(IONIS-HBVRx)。反义分子新药方向为通过与乙肝病毒mRNA进行结合，进而阻止其转变为乙肝病毒蛋白，起到抑制乙肝病毒复制作用。前期介绍到，另一个乙肝创新药方向，即RNAi疗法药物，反义分子与RNAi药物药效学原理相近。

APASL2020上，葛兰素史克（GSK）也解释了在研两项乙肝新药主要区别。GSK404，属于N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）偶联反义寡核苷酸，而GSK836是单纯反义寡核苷酸。GSK404具备高效递送单纯反义寡核苷酸水平，改善HBV-RNA单纯反义寡核苷酸活性，对于N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）偶联的反义寡核苷酸，即在研GSK404乙肝新药，可提高非偶联反义寡核苷酸效力。

试验数据研究结论显示，GSK404与GSK836均获得靶标参与，促使乙肝表面抗原水平剂量依赖减少，相较于未结合反义寡核苷酸却呈现剂量相关的表面抗原水平下降。从本次2020年的亚大肝病学会年会上，GSK404为皮下注射单次或多次，参与者为e抗原阳性与阴性的成人慢性乙肝患者（CHB）。

受试者共64名，进行评估该新药GSK404的药代动力学。试验测得参与者平均血浆半衰期是3-5小时，血药浓度峰值中位时间1-4小时，血浆半衰期与中位时间药物剂量并无相关联，本次研究结论与过去，在非亚洲健康参与者试验结论一致。

针对葛兰素史克（GSK）公司的反义分子GSK3389404在亚洲人种中观察到，任何亚太国家血浆，都可以用于指导亚太地区使用反义分子药研方向进行乙肝新药研发，试验结论对反义寡核苷酸（ASO）同样具有指导意义。反义分子是当前乙肝全球创新药物研究方向之一，具有代表性的就是葛兰素史克（GSK）公司两款在研新药。

药理上，GSK404主要目的为降低乙肝病毒某种蛋白，研究显示，该蛋白为乙肝病毒感染与复制必须具备化合物，通过GSK404进行有效降低该蛋白，达到降低病毒感染与复制作用，并且还可以降低乙肝表面抗原滴度。Phase IIa 期研究结果显示，接受GSK404皮下注射的乙肝患者，呈现剂量依赖性乙肝表面抗原下降。

该Phase IIa 期主要基于接受核苷酸类似物（NAs）抗病毒稳定后，接受GSK404皮下注射给药。在连续使用GSK404后，均为发生转氨酶升高案例，在结束GSK404给药后，乙肝患者的表面抗原水平也持续处在检测下限。

小番健康结语：葛兰素史克（GSK）公司所研发的拉米夫定（LAM）为进入中国后首个抗病毒核苷酸类药物。2019年至今，GSK在研两项新药，均为反义分子创新药物。阻断关键病毒蛋白，实现降低乙肝感染以及复制作用。