多项研究证实：不确定期慢乙肝患者临床分期转换频繁，存在显著肝脏病理学改变的比例较高

编者按：第73届美国肝病研究学会年会（AASLD 2022）已于当地时间2022年11月4日 - 8日在美国召开，会上有大量的肝病相关新进展亮相，肝霖君将持续为大家分享。

对初治HBV感染者随访1年，其HBV DNA和ALT模式不同于4个传统的分期，为不确定期（灰区）慢性HBV感染。随着研究的不断深入，已有多项证据表明不确定期慢性HBV感染者的疾病进展风险较高，超过60%存在显著肝组织炎症和肝纤维化，肝癌风险也显著增加（相关链接一、二）。

本次AASLD 2022大会上，有两项不确定期慢乙肝患者相关研究也证实，不确定期慢乙肝患者临床分期转换频繁，存在疾病进展如失代偿和肝癌风险；即使在不同的指南标准下，这类患者存在显著肝脏病理学改变的比例均较高。

研究一 不确定期慢乙肝患者临床分期转换频繁，存在疾病进展风险

研究背景

对于不确定期慢乙肝患者是否需要进行抗病毒治疗尚无定论，本研究旨在确定HBeAg阴性不确定期慢乙肝的自然史及其疾病进展。

研究方法

本研究在电子数据库中检索HBsAg阳性慢乙肝患者，这些患者为HBeAg阴性/HBeAb阳性，至少随访2年，且在随访的第一年内至少完成两次HBV DNA和ALT同时测定。排除< 18岁及HCV、HDV和HIV合并感染者。根据ALT ULN（男性30 U/L，女性20 U/L）和HBV DNA cut-off 值2000 IU/ mL来分层，将HBeAg阴性不确定期慢乙肝患者分为3组：Ⅰ组HBV DNA < 2000 IU/mL且ALT升高；Ⅱ组HBV DNA > 2000 IU/mL且ALT正常；Ⅲ组HBV DNA > 2000 IU/mL且ALT升高。旨在分析HBeAg阴性不确定期慢乙肝患者的临床分期转变结局，持续HBV DNA < 2000 IU/mL以及HBsAg清除。

研究结果

在787例HBsAg阳性患者中，有138例为HBeAg阴性慢乙肝成人患者。排除49例（26例因HBV DNA和ALT同时检测< 2次，18例因随访时间< 2年，5例因HBsAg清除时间不确定），最终纳入89例HBeAg阴性不确定期慢乙肝患者。

在最初随访的1年里，9%为非活动性携带状态（IC），16%为免疫活动期（IA），75%为不确定期患者：I组38%，II组10%，III组27%。47%为白种人，39%为亚洲人，12%为非裔美国人。患者的中位年龄为42岁，男性占64%，中位随访时间为7年。

I组、II组、III组分别有56%、100%和83%的患者发生临床分期转换，而IC组和IA组分别为88%和38%发生临床分期转换。不确定期患者中分别有17%、11%和8%的患者接受抗病毒治疗，而IC组和IA组分别为36%和25%接受抗病毒治疗。在不确定期I-III组中分别有3%、0%和13%的患者发生失代偿和/或肝癌，而IC组和IA组分别为13%和21%。I-III组中分别有32%、0%和13%的患者实现HBsAg清除，而IC组和IA组分别为0%和29%。本研究尚未发现维持HBV DNA < 2000 IU/mL的预测因子。A基因型是HBsAg清除的唯一预测因子。

HBeAg阴性不确定期慢乙肝患者的临床结局

研究结论

不确定期慢乙肝患者临床分期转换频繁，HBV DNA和ALT升高的年龄较大的患者肝癌发生风险更高，抗病毒治疗获益大。

研究二 在不同的指南标准下，灰区慢乙肝患者中存在显著肝脏病理学改变的比例均较高

研究背景

准确判断慢乙肝患者的免疫状态，有助于做出合理的治疗决策并准确判断疾病预后。近日，重庆医科大学附属第二医院的胡鹏教授团队在AASLD 2022大会摘要上发表的研究，旨在比较AASLD、EASL和CMA三个不同指南标准下四种免疫状态及对应“灰区”（GZ）患者的肝组织分布情况、肝组织炎症分级（G）及纤维化分期（S）特征。

研究方法

本回顾性研究纳入于1997 - 2021年间进行肝活检且未接受抗病毒治疗的慢乙肝患者进行分析。根据HBeAg状态、ALT和HBV DNA水平将患者分为四个临床分期，分别为A组：免疫耐受期；B组：HBeAg阳性免疫活动期；C组：非活动期；D组：HBeAg阴性免疫活动期。另将灰区慢乙肝患者分为GZ-A/GZ-B/GZ-C/GZ-D四个亚组。本研究通过Scheuer评分评估患者的肝组织炎症（G0 - G4）和肝纤维化（S0 - S4）情况，并采用卡方检验进行分析。

研究结果

最终纳入667例未接受抗病毒治疗的慢乙肝患者。不同指南标准下，不同免疫状态灰区患者的分布情况分别为：GZ-A（AASLD）32%（16例）；GZ-A（EASL）42%（35例）；GZ-A（CMA）75%（63例）。根据CMA 指南，有94%（218例）的患者处于HBeAg阳性免疫活动期（B组），但根据AASLD和EASL标准，这部分的患者比例为55%和50%。

在不同指南标准下GZ-A和GZ-B组的患者比例

显著肝组织炎症（≥G2）：根据CMA指南，GZ-A组有13例发生显著肝组织炎症（≥ G2），显著高于A组（75% vs. 43%, p = 0.008）。根据AASLD和EASL指南，GZ-A组发生显著肝组织炎症的患者比例高于A组患者（AASLD: 81% vs. 56%, p = 0.153; EASL: 75% vs. 44%, p = 0.042）。

显著肝纤维化（≥ S2）：根据CMA指南，GZ-A组有63例患者出现显著肝纤维化（≥ S2），显著高于A组（60% vs. 33%, p = 0.032）。在AASLD标准下，GZ-C组显著纤维化的患者比例显著高于C组（63% vs. 37%, p = 0.027）。

不同指南下免疫耐受期（A组）及其对应“灰区”（GZ-A组）患者肝组织炎症及纤维化程度分布

不同指南下非活动期（C组）及其对应“灰区”（GZ-C组）患者肝组织炎症及纤维化程度分布

研究结论

依据《慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）》的ALT和HBV DNA水平，更多慢乙肝患者处于HBeAg阳性免疫活动期，处于免疫耐受期对应的灰区患者比例也更多。根据不同的指南标准，在免疫耐受期和非活动期对应的灰区慢乙肝患者中存在显著肝组织炎症和肝纤维化的患者比例更高。

肝霖君有话说

既往已有多项研究证实，不确定期慢乙肝患者常发生临床分期的转换，患者存在显著肝脏炎症，有肝硬化及肝癌风险（相关链接一、二）。这两项研究也证实，不确定期慢乙肝患者临床分期转换频繁，存在疾病进展风险，即使在不同的指南标准下，这类患者存在显著肝脏病理学改变的比例仍然较高，尤其对于HBV DNA和ALT升高的年龄较大的HBeAg阴性不确定期慢乙肝患者的肝癌风险更高。

基于临床证据的不断累积，《扩大慢性乙型肝炎抗病毒治疗的专家意见》就指出，对于随访1年以上，HBV DNA 和ALT 模式难以确定的未经治疗的“不确定期”慢乙肝患者，建议抗病毒治疗，这将有助于减少相关的疾病进展和死亡（相关链接）。近期一项研究也证实，不确定期慢乙肝患者经抗病毒治疗后肝癌发生风险降低了70%（相关链接）！ 表明“不确定期”慢乙肝患者应积极接受抗病毒治疗，抑制HBV复制，降低不良事件的风险，改善患者的长期预后。

目前，针对HBeAg阴性不确定期慢乙肝观察研究（领航）项目也已启动（相关链接），肝霖君期待能够造福更多的不确定期乙肝患者。

参考文献：

[1] Wunsch D, Wright EC, Auh S, et al. Natural history of indeterminant chronic hepatitis B. AASLD 2022, Abstracts(1125).

[2] Zhang J, Liu X, Li H, et al. Distribution and liver histopathology of gray zone and corresponding immune states in chronic hepatitis B patient according to different guidelines. AASLD 2022, Abstracts (1219).

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