【AASLD2022速递】预测聚乙二醇干扰素α治疗应答的新指标

编者按：第73届美国肝病研究学会年会（AASLD 2022）于当地时间2022年11月4日 - 8日在美国召开。

目前，基于聚乙二醇干扰素α（PegIFNα）治疗可获得较高的HBsAg清除率的证据已经越来越丰富（相关链接一、二、三），为了进一步提高患者对PegIFNα的治疗应答率，需要对PegIFNα治疗相关机制进行深入了解。

AASLD 2022大会摘要发表了南方医科大学南方医院蒋德科教授团队的两项研究结果，分别探讨了两种不同的分子机制对PegIFNα治疗应答的作用，一项研究表明E3泛素连接酶（TRIM26）通过介导HBx泛素化降解来抑制HBV复制，TRIM26 rs116806878是预测PegIFNα治疗应答的潜在生物标志物。

另一项研究则表明CD40变异体通过调节ANXA2/CD40/BST2来控制乙肝病毒的清除，其中BST2rs9576是慢乙肝患者在PegIFNα治疗应答的最佳预测因素。上述研究可能为PegIFNα更好的治疗慢乙肝患者提供新的方向。

21 预测PegIFNα治疗应答的潜在生物标志物：TRIM26 rs116806878

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研究背景

据报道，E3泛素连接酶（TRIM26）可影响丙型肝炎病毒的复制，并在RNA病毒感染中发挥重要作用。本研究旨在研究TRIM26基因对乙型肝炎病毒复制的影响，并探讨TRIM26基因上是否存在单核苷酸多态性（SNPs）与PegIFNα治疗应答的相关性。

研究方法

在细胞系中比较敲除和过表达TRIM26对HBV复制的影响，通过免疫沉淀试验、免疫荧光和免疫印迹试验探讨其作用机制。在TRIM26基因的整个区域中筛选标签SNPs，并在两个独立队列中评估其与PegIFNα治疗应答的相关性，这两个队列分别包括238例和707例接受PegIFNα治疗48周，随访24周的HBeAg阳性慢乙肝患者。

通过多基因评分（PGS）来衡量多个单核苷酸多态性（SNPs）的累积效应，并分析PGS与两个队列中PegIFNα治疗应答的相关性。PegIFNα治疗应答定义为第72周时HBeAg血清学转换以及HBV DNA水平< 3.3 log10 IU/mL。

研究结果

TRIM26的过表达可抑制HBV复制，研究显示TRIM26与HBV的X蛋白（HBx）相互作用并共定位。在人肝癌细胞（Huh7）中共转染HBx-HIS和TRIM26-FLAG质粒，发现TRIM26抑制HBx的表达。此外，TRIM26通过介导HBx泛素化降解来抑制HBV复制。TRIM26的SPRY结构域负责TRIM26与HBx的相互作用和HBx的泛素化降解。

干扰素α（IFNα）可增加TRIM26的表达。基因序列TRIM26 rs116806878在两个慢乙肝患者队列及其组合中均与PegIFNα治疗应答显著相关（P = 0.0003, P = 0.008, P = 1.11 × 10^-5）。此外，整合TRIM26 rs116806878、STAT4 rs7574865和CFB rs12614（先前报道与PegIFNα治疗应答相关）的多基因评分（PGS）与PegIFNα治疗应答的相关性更显著（P = 0.0001, P = 0.001, P = 124 × 10^-6）。

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研究结论

TRIM26通过介导HBx泛素化降解从而抑制HBV复制，而TRIM26 SPRY结构域负责TRIM26与HBx的相互作用和HBx的降解。TRIM26 rs116806878是预测慢乙肝患者对PegIFNα治疗应答的潜在生物标志物，并且通过整合的多基因评分可以更好的提高其预测性能。

1124 预测PegIFNα治疗应答的潜在生物标志物：BST2 rs9576

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研究背景

我们先前全基因组关联研究已在CD40的5’非翻译区发现了一个单核苷酸多态性（SNP），rs1883832，它是HBV病毒感染的易感基因，但其分子机制尚不明确。本研究旨在探讨CD40 rs1883832在乙肝病毒清除中的分子机制，以及CD40相关指标对慢乙肝患者在PegIFNα治疗应答中的预测作用。

研究方法

利用荧光素酶报告试验、电泳迁移率试验（EMSA）、pull-down试验和染色质免疫沉淀（ChIP）检测CD40及其调控蛋白的真实功能性单核苷酸多态性（fSNP）。在HBV感染细胞模型中评估CD40及其下游分子BST2对HBV清除的作用，进一步筛选出与BST2表达相关的潜在fSNP。

另外，对945名接受PegIFNα治疗的HBeAg阳性慢乙肝患者，分别评估了所选择的BST2 fSNP和用于评估多个SNP累积效应的多基因评分（PGS）与PegIFNα治疗应答的相关性。PegIFNα治疗应答指标为联合应答（CR），定义为第72周时HBeAg血清学转换且伴随HBV DNA < 2000 IU/mL。

研究结果

研究表明rs1883832是CD40的fSNP，而ANXA2是一种负调控蛋白，能够优先与rs1883832的风险等位基因T结合，降低CD40的表达。

CD40通过激活JAK-STAT通路促进BST2的表达进而发挥抗乙肝病毒的作用。在接受PegIFNα治疗的慢乙肝患者中，BST2rs9576被筛选证明与PegIFNα治疗应答（CR）显著相关（P = 1.116 × 10^-5）。同时整合了BST2rs9576和另外两个SNPs的多基因评分（PGS），CFB rs12614和STAT4 rs7574865（先前被认为是PegIFNα治疗应答的预测因素），发现基于三者的PGS同样与PegIFNα治疗应答显著相关（P = 1.543 × 10^-7）。

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研究结论

CD40的一种功能变异体通过调节ANXA2/CD40/BST2来控制乙肝病毒的清除。其中，BST2rs9576是慢乙肝患者在PegIFNα治疗应答中的最佳预测因素，该研究可能为乙肝病毒的个体化治疗提供新的线索。

肝霖君有话说

PegIFNα作为慢乙肝抗病毒治疗的主要药物之一，同时具有免疫调节和抗病毒作用。上述研究从分子水平阐述干扰素α抑制乙肝病毒的机制，提出两种新的预测PegIFNα治疗应答的潜在生物标志物：TRIM26 rs116806878和BST2rs9576。这为干扰素α的治疗优化提供新的研究方向，当然相关研究在未来仍需要进一步的探索。

参考文献：

1. Luo MQ, Jiang DK. TRIM26 inhibits hepatitis B virus replication by promoting HBx degration and TRIM26 genetic polymorphism predicts PegIFNα treatment response of HBeAg-positive chronic hepatitis B patients. AASLD 2022, Abstracts (21).

2. Chen JX, Chen HT, Jiang DK, et al. Exploring the role of a CD40 functional variant in HBV clearance reveal a novel predictor of PegIFNα treatment response. AASLD 2022, Abstracts (1124).

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