EASL2021：第三代乙肝病毒核心蛋白抑制剂 VNRX

慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染的功能性治愈仍然是当前HBV感染治疗的最终目标。为了实现这一目标，可能需要直接作用的抗病毒药物、促进抗原敲除的寡核苷酸药物和免疫调节剂的组合，以进一步抑制病毒复制和消除受感染的肝细胞。

在近日举办的欧洲肝病学会年会上，研究人员报告了一款第三代核心蛋白抑制剂VNRX-9945的发现和临床前概况，VNRX-9945可能是当前用于治疗慢性HBV感染的一种潜在的最好的核心蛋白抑制剂。

VNRX-9945是通过药物化学的多次迭代循环确定的，然后在一系列抗病毒、ADME、药代动力学和体外安全性分析中进行严格分析。VNRX-9945的体外抗病毒特性在几种HBV复制方法中使用定量聚合酶链反应(qPCR)来测量细胞外HBVDNA进行评估。

该化合物的药代动力学、安全性和耐受性在大鼠和食蟹猴身上单次和重复服用VNRX-9945长达28天后进行了广泛的研究。最后，在AAV-HBV感染小鼠模型上验证了VNRX-9945的体内抗病毒活性。

研究结果显示，VNRX-9945与HBV核心蛋白的二聚体-二聚体界面结合，并加速缺乏HBVpgRNA和聚合酶的正常大小衣壳的形成。该化合物是一种有效的HBV复制抑制剂，在HepG2.2.15和HepAD38细胞中的EC50=2nM(EC90=12nM)，在存在人血清的情况下，活性有适度变化（~5倍）。

VNRX-9945对基因型A-H表现出很强的活性，并且对大多数定位于核心抑制剂结合位点的氨基酸多态性具有广泛的活性。在原代人肝细胞感染时加入VNRX-9945，不仅能阻断正常的衣壳组装，而且能以EC50=100nm的浓度抑制共价闭合环状DNA(CccDNA)的从头形成。

小鼠、大鼠、狗和猴子口服VNRX-9945溶液可导致线性暴露，剂量高达600mg/kg。大鼠和猴子施用VNRX-9945长达28天，没有导致任何不良反应或靶器官毒性。最后，在AAV-HBV小鼠感染模型中VNRX-9945的重复给药（10-100mg/kg每天两次）可导致HBVDNA的有效抑制低于定量下限。

综上，研究人员表示，VNRX-9945是迄今为止报道的最有效的核心抑制剂之一，已证明对幼稚原代肝细胞中的衣壳组装和从头cccDNA形成具有活性。抗病毒、药代动力学和安全性特征支持将VNRX-9945纳入未来经过优化以实现慢性HBV的功能性治愈的联合疗法中。VNRX-9945已经被作为潜在的同类最佳核心蛋白抑制剂正在迅速推进临床开发。（更多肝病新药研究信息敬请关注“肝脏时间”微信公众号）！