EASL2021：HBV RNA去稳定剂EDP

慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染的现有疗法可有效降低循环病毒载量和发展为肝细胞癌的风险。然而，这些疗法很少能实现彻底的病毒清除以至于多数需要终生治疗。慢性乙型肝炎功能性治愈的一个障碍是存在大量循环的乙肝表面抗原(HBsAg)，现有的研究认为其具有免疫抑制作用。

在近日举办的欧洲肝病学会年会上，研究人员报告了一种新型的药物EDP-721的发现，它是一种有效的选择性抑制剂，可以抑制包含蛋白5和7（PAPD5和PAPD7）的非经典poly(A)RNA聚合酶相关结构域。这些宿主因子在HBVRNA的转录后稳定中起核心作用，它们的抑制导致病毒转录物的不稳定，导致病毒蛋白（包括HBsAg）的产生减少。

此项研究结果也表明，EDP-721在HBV感染的体外和体内模型中可有效减少HBVRNA和其他病毒蛋白。

研究人员用生化方法测定了EDP-721对PAPD5、PAPD7、PAPα、PAPD1和PAPD4的活性和选择性。在稳定表达HBV的2.2.15细胞系中，以及在允许HBV感染的细胞(包括HepG2-NTCP和原代人肝细胞)中进行了抗病毒活性的评估。体内疗效研究是在感染了携带HBV基因组的腺相关病毒(AAV)载体的小鼠身上进行的。

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研究结果显示，EDP-721抑制PAPD5和PAPD7的催化活性，半数抑制浓度(IC50)分别为4nM和32nM。在高达10μM的浓度下，未观察到对poly(A)聚合酶PAPα、PAPD1或PAPD4的抑制作用。

在体外，EDP-721在2.2.15细胞、HepG2-NTCP细胞和原代人肝细胞中阻止HBsAg的产生，EC50分别为160pM、223pM和360pM。这种抗病毒活性源于HBVmRNApoly(A)尾部长度的减少和随后HBVRNA的降解。

研究证实EDP-721是具有泛基因型活性的，并且与核苷（酸）类似物和HBV核心抑制剂具有叠加至协同的活性。

在体内，EDP-721在AAV-HBV小鼠模型中给药14天，可将循环HBsAg水平降低多达3logs。

综上数据，研究认为EDP-721是一种有效的、选择性的HBVRNA去稳定剂，可导致包括HBsAg在内的病毒蛋白的强劲减少，并有可能成为能够功能性治愈慢性乙型肝炎的方案的关键组成部分。（更多肝病新药研究信息敬请关注“肝脏时间”微信公众号）！