EASL2021：歌礼制药在研乙肝新药ASC42临床前研究结果公布

已有研究表明，法尼醇X受体（FXR）的激活或可抑制乙型肝炎病毒(HBV)的复制。ASC42是一款由歌礼制药研发的新型高效选择性非甾类法尼醇X受体（FXR）激动剂，这是歌礼制药目前公布的第二款可用于慢性乙型肝炎治疗的在研乙肝新药。

在近日举办的欧洲肝病学会年会上，研究人员发表了通过体内和体外研究来验证FXR激动剂ASC42抗HBV效果的研究结果。

研究使用的是HBV感染的原代人肝细胞(PHH)和AAV/HBV小鼠模型来评估ASC42的抗HBV功效。PHH细胞被HBV感染并用ASC42处理6天。小鼠静脉注射rAAV8-1.3HBV，并给予ASC42处理28天。在两项研究中，对照化合物都是恩替卡韦(ETV)。在培养基和小鼠血浆中检测HBsAg、HBVpgRNA和HBVDNA。

在原代人肝细胞(PHH)模型中，对照化合物恩替卡韦对HBVDNA显示出预期的抑制活性，但对HBVpgRNA和HBsAg没有抑制作用，而ASC42则呈剂量依赖性地抑制HBsAg、HBVpgRNA和HBVDNA，EC50分别为0.79μM、0.09μM和0.62μM（图1A-D）。

在AAV-HBV小鼠模型中，恩替卡韦（0.1mg/kg）单药用药后，小鼠血浆中HBVDNA显著下降，而HBVpgRNA和HBsAg无明显下降。ASC42表现出对小鼠血浆中HBVpgRNA、HBsAg、HBVDNA呈现剂量依赖性抑制。高剂量组ASC42(60mg/kg)相对于载体对照组对HBVpgRNA、HBsAg和HBVDNA的抑制分别为0.60log10copy/μl(p<0.01)、0.38log10IU/μl(p=0.002)和0.77log10copy/μl(p<0.05)(图1E-F)。

这些体外和体内研究表明，ASC42这款法尼醇X受体（FXR）激动剂可显著抑制HBVDNA、HBVpgRNA和HBsAg，表明ASC42具有功能性治愈慢性乙型肝炎病毒感染的治疗潜力。这些结果支持将ASC42推进到人体临床试验中。

日前，ASC42已经获得中国国家药品监督管理局（NMPA）的批准开展用于治疗慢性乙型肝炎（CHB）临床试验。这也是近些年第二款用于慢乙肝治疗的法尼醇X受体（FXR）激动剂进入人体临床试验。

在研新药ASC42除了被用于慢性乙型肝炎治疗外，还被用于非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的治疗，在NASH领域的进展要较慢乙肝领域较快，已推进至Phase1期临床，且在非酒精性脂肪性肝炎（NASH）领域该药还获得了美国食品和药品监督管理局(FDA)授予的快速通道资格。（更多肝病新药研究信息敬请关注“肝脏时间”微信公众号）！