期刊导读:核苷降低慢乙肝患者肝癌风险，并未达到预期。

编者按：最新指南[1]指出慢乙肝抗病毒治疗的最终目标为延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、肝细胞癌和其他并发症的发生，改善患者生活质量，延长其生存时间。如何最小化慢乙肝人群的肝癌风险，一直是肝病专家探索的热点问题。最近来自韩国的肝病专家TerryCheuk‐FungYip博士在JournalofGastroenterologyandhepatology上发表述评[2]，认为核苷（NA）治疗慢乙肝患者降低肝癌风险还不够完美，不够好。

临床治愈是慢乙肝患者肝癌发生风险最小化的理想目标

TerryCheuk‐FungYip博士评论了Tseng等最近发表在JournalofGastroenterologyandHepatology的最新综述研究[3]，认可了综述总结的结果，NA治疗的乙肝肝硬化患者的5年肝癌累积发病率仍然很高。其中代偿期肝硬化的患者肝癌发生风险高达4.5%-21.6%，而失代偿肝硬化患者则高达36.3%-46.5%。

以往多项研究发现NA治疗可降低慢乙肝患者肝癌发生风险，但还不够，TerryCheuk‐FungYip博士也认为这些发现可促使人们对更好的抗病毒疗法的需求，以实现乙型肝炎表面抗原（HBsAg）清除，即HBV的功能性治愈（临床治愈）为目标，将肝癌的风险进一步最小化，其中HBsAg清除后8年肝癌累积发生风险降低至<1%。

HBsAg清除可进一步降低获得病毒学抑制的患者肝癌发生风险，但NA治疗获得HBsAg清除的概率极低

TerryCheuk‐FungYip博士前期曾发表大量关于NA治疗对于降低慢乙肝患者肝癌发生风险的相关研究[4]，后期得出结论：NA治疗获得HBsAg清除后可进一步降低获得病毒学抑制的慢乙肝患者的肝癌发生风险。

因此临床治愈也是慢乙肝患者抗病毒治疗后将肝癌风险最小化的理想目标。以往肝霖君曾系统分析，慢乙肝患者获得HBsAg清除后肝癌发生风险显著降低（相关链接），然而NA治疗获得HBsAg清除率极低，1%-3%左右。

我国《慢性乙型肝炎防治指南》[5]中总结了NA治疗的HBsAg清除率，可以发现极低（0-3%）。且最近发表的荟萃分析[6]也证实了这一点，仅约0%-1%（相关链接）。

2012年JH上发表的一项法国研究[7]发现慢乙肝患者通过NA治疗获得HBsAg清除需要52.2年。最近发表在JVH的一项韩国研究的长期随访数学模型表明[8]，ETV治疗的慢乙肝患者需70多年才能获得HBsAg清除，终身治疗不可避免（相关链接）。

已有多项研究证实基于聚乙二醇干扰素α（PEGIFNα）治疗获得HBsAg清除率显著高于NA，优势患者的HBsAg清除率最高可达80%左右（相关链接）。

基于PEGIFNα降低肝癌发生风险显著优于NA

根据近几年的相关研究结果我们可以看到：与未治疗的对照组相比，经NA治疗后的慢乙肝患者的肝癌发生率有所下降，且一线NA（恩替卡韦和替诺福韦酯）优于非一线NA。最近pubmed上线了很多探索不同NA治疗降低肝癌风险的相关研究，有的证明ETV优于TDF，有的证明TDF优于ETV，也有研究说降低肝癌风险方面ETV和TDF一样。

然而根据已发表的研究[9-15]，慢乙肝患者经NA治疗，肝癌累积发生率依然较高。2020年发表的两项研究表明研究[9,10]：慢乙肝患者经恩替卡韦或替诺福韦酯长期治疗后的肝癌发生风险仍稳定存在，治疗前5年和5年后的肝癌发生率无显著变化，5年的肝癌累积发生率仍然高达9%以上。

多年来的临床研究结果[16-22]显示：IFNα治疗包括PEGIFNα治疗，可以极大降低慢乙肝患者的肝癌发生风险，5年的肝癌发生风险基本为1%左右，有的甚至仅有0%。近来年多项比较（PEG）IFNα与NA降低肝癌风险作用的研究均发现：PEGIFNα降低慢乙肝患者肝癌风险显著优于NA[20-22]。

这仍然需要更大样本的更高循证医学证据去证实，因此由中国肝炎防治基金会发起设立的“中国降低乙肝患者肝癌发生率研究（绿洲）工程项目”（简称‘绿洲’项目）将会对比二者的5年肝癌发生率情况。

肝霖君有话说

近年来比较ETV与TDF降低肝癌发生风险研究非常多，谁更优仍存在争议。然而肝霖君想说的是，无论博弈得出何种结果，NA治疗后的肝癌发生风险仍然较高，且稳定存在。追求临床治愈是最小化慢乙肝患者肝癌发生风险的最佳选择，然而NA治疗获得临床治愈率极低，基于PEGIFNα治疗策略（单药或联合NA）可显著提高慢乙肝患者临床治愈率。因此选择更优的治疗方式追求临床治愈，进一步降低肝癌发生风险非常必要。

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