联合发现：通过聚乙二醇干扰素α（PEGIFNα）治疗后疗效显著优于核苷（NA）

编者按：近年来，对于ALT正常的慢性HBV感染者的关注越来越多，临床上发现这部分人群多数仍有肝组织学进展，有些甚至有肝硬化（相关链接）。我国2019年《慢性乙型肝炎防治指南》适当扩大了抗病毒治疗的适应症，认为对HBVDNA阳性、ALT正常的部分患者也应治疗。

最近来自于上海瑞金医院王晖教授团队、上海中医药大学附属曙光医院的高月求教授团队和悉尼大学相关研究团队联合发表的最新研究显示，ALT正常或轻微升高的慢性HBV感染者中有>50%的人群存在中重度肝脏炎症/纤维化，通过聚乙二醇干扰素α（PEGIFNα）治疗后疗效显著优于核苷（NA），且基线和24周HBsAg水平可预测48周获得低水平HBsAg的疗效。

研究方法

研究确认了接受抗病毒治疗（最长72周）和未接受抗病毒治疗的ALT正常或轻微升高的慢乙肝患者的临床结局。其中接受抗病毒治疗的慢乙肝患者中PEGIFNα治疗的为30例，NA治疗的为190例；未接受抗病毒治疗的对照组为40例。

主要疗效指标为抗病毒治疗48周时HBVDNA低于检测下限的患者占比；次要疗效指标为获得HBsAg和ALT的动力学特征、HBeAg清除率和48周获得低水平HBsAg的预测因素。病毒学应答（VR）定义为HBVDNA低于检测下限；联合应答（CR）定义为获得HBVDNA低于检测下限和HBeAg清除；48周获得低水平HBsAg定义为HBeAg阳性患者48周HBsAg<1000IU/mL和HBeAg阴性患者HBsAg<100IU/mL。

患者基线

接受抗病毒治疗组和未接受抗病毒治疗组的基本特征无显著差异，不同抗病毒治疗组的患者基本特征也无显著性差异。其中抗病毒治疗组的基线HBVDNA中位值为5.70logIU/mL，基线HBsAg中位值为3.76logIU/mL。

研究结果

ALT正常或轻微升高的慢乙肝患者中重度肝脏炎症或纤维化的占比超50%

所有ALT正常或轻微升高的慢乙肝患者中，肝脏炎症评分G≥2和肝纤维化评分S≥2的患者占比分别为54%和55%。

所有患者按年龄分为<30岁、30〜40岁、40〜50岁和>50岁组。肝活检结果发现患者肝脏炎症和纤维化程度随患者的年龄增加而增加。

其中不同年龄段的患者中G≥2和S≥2的占比如图。

抗病毒治疗后患者肝纤维化/肝脏炎症评分均显著降低(11.74kPavs.9.02kPa,P<0.001）。

其中，无或轻微炎症和纤维化的慢乙肝患者的中位HBeAg、ALT和AST水平比中重度炎症或纤维化的患者分别高1.3倍、1.5倍和1.4倍（P均<0.01）。

PEGIFNα治疗慢乙肝患者ALT复常率和HBeAg清除率显著高于NA，HBVDNA阴转率与NA相似

24周、48周和72周时的ALT正常患者比例分别较基线时增加1.13倍、1.16倍和1.18倍（分为P<0.01、P<0.0001和P<0.0001）。其中PEGIFNα治疗72周后ALT正常的患者占比的增加幅度显著优于NA（P<0.05）。

48周时，PEGIFNα治疗组联合应答率显著优于NA（22.22%vs.5.94%,P<0.05）。

PEGIFNα和NA治疗组间（无论HBeAg阳性或HBeAg阴性）获得病毒学应答率无显著性差异（48周和72周分别为72.22%vs.64.36%和83.33%vs.81.19%）。

PEGIFNα治疗组24、48和72周的HBsAg下降幅度显著优于NA

无论HBeAg阳性或阴性慢乙肝患者，24周、48周和72周的HBsAg下降幅度显著高于NA（P<0.001）,其中平均HBsAg下降幅度分别为1.217logIU/mL和0.418logIU/mL（P<0.001）。

基线和24周HBsAg水平可预测慢乙肝患者48周时获得低水平HBsAg

HBeAg阳性慢乙肝患者中，PEGIFNα组48周获得低水平HBsAg的患者占比显著高于NA（33.33%vs.17.82%，P<0.01），HBeAg阴性患者中，PEGIFNα和NA治疗组48周获得低水平HBsAg的患者占比分别为33.33%和12.36%（P=0.055）。

多因素分析发现，性别、治疗方案、基线HBsAg水平和第24周HBsAg水平是HBeAg阳性慢乙肝患者48周获得低水平HBsAg的独立预测因素；基线HBsAg水平和第24周HBsAg水平是HBeAg阴性慢乙肝患者48周获得低水平HBsAg的独立预测因素。

HBeAg阳性和HBeAg阴性慢乙肝患者分别基线HBsAg<4.37logIU/mL和HBsAg<2.66logIU/mL预测48周获得低水平HBsAg的AUROC为0.829和0.955。

肝霖君有话说

近年来的研究，特别是来自我国的临床研究发现，有相当一部分的ALT持续正常的慢乙肝患者的肝组织出现了明显的病理改变。并且随着患者年龄增长，其肝组织炎症以及纤维化程度会逐渐加重。肝霖君曾系统分析过ALT正常的慢乙肝人群是否需要进行抗病毒治疗的相关内容（相关链接）。该研究进一步证实了基于PEGIFNα治疗ALT正常或轻微升高的慢乙肝人群疗效显著优于NA，且对HBVDNA抑制能力也与NA相当，因此这部分人群可选用更佳的治疗策略来追求更好的疗效。

参考文献：

ZhaoQ,LiuK,ZhuX,etal.Anti-viraleffectinchronichepatitisBpatientswithnormalormildlyelevatedalanineaminotransferase[J].AntiviralRes,2020:104953.