EASL2020：研究证明新的核苷酸化学物质显著提高体内治疗指数！

降低乙型肝炎病毒(HBV)S抗原(HBsAg)是实现慢性乙型肝炎(CHB)功能性治愈的关键。反义寡核苷酸(ASO)能有效降低动物模型和慢性乙型肝炎患者的HBsAg。然而，肝毒性是ASOS的一个主要副作用，高亲和力、活性更高的锁定核酸(LNA)修饰的ASOS会加剧肝毒性。

下一代桥联核酸(BNA)和核酸碱基修饰的单体可以在保持疗效的同时减少肝毒性，因此，AligosTherapeutics研究人员将这些化学方法应用于含LNA的HBV靶向ASOS，相关研究结果公布在本届欧洲肝病学会年会（EASL2020）上。

采用标准亚磷酰胺化学，在ABI394和FACHED8909合成器上合成了含LNA和BNA化学成分的ASOS。用HBsAg释放法在HepG2.2.15细胞中筛选LNAASOS。在腺相关病毒(AAV)-HBV小鼠模型中，选择有效的含LNA的ASO用于N-乙酰半乳糖胺(GalNAc)的偶联，并以3×10mg/kg的剂量每3天检测一次。按照内部算法应用BNA翼和碱基间隙修饰，并与其全LNAASO进行比较。

通过一组不同的LNAASO，探索了BNA翼和碱基间隙修饰的构效关系(SAR)。对于ALG-020089，一种位于HBx区域的含低核糖核酸的反义寡核苷酸，针对包括HBx在内的所有乙肝转录本，用5-甲基螺环丙基C替换翼上的5-甲基LNAC，可将HBsAg的最低值多降低0.5log10IU/ml，同时将血清丙氨酸转氨酶(ALT)降低3倍。

在ALG-020090中，另一个HBx区LNAASO，用2-硫代T单一取代间隙中的脱氧-T，可将血清ALT降低30倍至正常水平，同时保持体内活性。

有趣的是，这些修饰的ASO显示出与目前正在临床开发的ASO(SSO-2)相同的效力，但消除了与该化合物相关的小鼠ALT升高。此外，HBsAg和HBx区域ASOS的组合在体外显示了增强到协同的抗病毒活性。

综上数据，研究证明了在LNAASOgapmers中应用下一代BNA和核苷酸碱基化学物质可以显著提高体内治疗指数。HBsAg和HBx区ASO的结合表明，这些新的核苷酸化学物质可能导致同类中最好的抗HBVASO。目前，这些新的ASO疗法正在进入慢性乙型肝炎的临床试验。（更多肝病新药研究信息敬请关注“肝脏时间”微信公众号）！