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时间:2020-09-12 09:08:21
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编辑:乙肝新闻
核糖核酸干扰(RNAi)技术是功能性治愈慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染一种有前途的选择,并且在患有基础肝病的患者人群中必须具有可接受的安全性。增强稳定化学加(EnhancedStabilizationChemistryPlus,ESC+)RNAi设计保留了增强的代谢稳定性,这是体内效力所必需的,同时减少了序列匹配的脱靶效应。
据推测,这种特异性的提高可以提高肝脏(GalNAc-RNAi的靶器官)的安全性。为了在临床上测试ESC+技术改善肝脏安全性的能力,研究人员评估了ALN-HBV和VIR-2218,这是两种针对所有HBV转录本的研究性HBVRNAi治疗制剂。VIR-2218是使用ESC+技术从ALN-HBV衍生而来的。
RNA-Seq分析用于评估ALN-HBV或VIR-2218转染的人肝细胞中的差异基因表达。在人源化小鼠模型中评估了相对肝毒性。在单独的临床研究中,正常健康志愿者组(3:1随机分为药物组:安慰剂组)接受皮下注射0.1mg/kg、0.3mg/kg、1mg/kg和3mg/kg的ALN-HBV(ALN-HBV-001研究)或50mg、100mg、200mg,400mg、600mg或900mgVIR-2218(VIR-2218-1001研究)。
正如ESC+设计所预期的,与ALN-HBV相比,人肝细胞中的RNA-Seq分析显示,VIR-2218的脱靶效应降低。此外,与ALNHBV相比,在使用VIR-2218的人源化肝小鼠模型中,人ALT1水平明显较低,这与VIR-2218的特异性提高有关。
在人类中,单剂量1mg/kg和3mg/kg的ALN-HBV分别在1/6(17%)和4/6(67%)的受试者中观察到短暂性ALT升高。这些升高是无症状的,不伴有高胆红素血症。相反,单剂量VIR-2218在50mg至600mg(?0.8至10mg/kg)范围内,未观察到可能与VIR-2218相关的ALT升高。在900mg(?15mg/kg)时,在部分受试者中观察到轻度的ALT变化。
综上数据,研究认为,ESC+设计似乎可以改善靶向HBV的RNAi制剂的肝安全性,这是该患者人群特别是晚期肝病患者的重要考虑因素。目前正在慢乙肝患者中进行VIR-2218评估。(更多肝病新药研究信息敬请关注“肝脏时间”微信公众号)!
SAT424
ImpactofESC+technologyonthehepaticsafetyprofileofGalNAcdelivered,HBV-targetingRNAitherapeutics