EASL2020：研究发现一种新CAMs不诱导明显的HBcAg细胞质滞留

衣壳组装调节剂(CAMs)可诱导HBV衣壳空壳化/异常化目前正被开发用于慢乙肝治疗。体外不同效价的衣壳组装调节剂(CAMs)是否会改变体内HBV核心蛋白(HBcAg)颗粒和非颗粒形式的正常细胞内分布，以及这种改变假设是否具有毒性和/或免疫调节/免疫病理学后果尚不清楚。

为了研究评估上述问题，意大利研究人员利用具有免疫功能的转基因小鼠中进行相关研究，该种小鼠对乙型肝炎病毒具有免疫耐受性，肝脏中病毒以高水平无限复制并表现稳定，终身病毒血症可维持在10^8genomes/ml水平。

使用在体外具有不同效力谱的三种专有衣壳组装调节剂(CAMs)(称为M-1103、M-1407和M-1428)和first-in-class的CAM(称为NVR3-778)，在HBV复制转基因小鼠中，进行以下指标评估：1)相对抗病毒效力，ii)衣壳/核心蛋白分布，iii)直接或免疫介导的肝细胞毒性和iv)免疫调节潜能。

在HepAD38细胞和乙型肝炎病毒感染HepG2-NTCP细胞进行的EC50/EC90评估中，M-1103和M-1407的体外效力分别是NVR3-778的～30和～100倍；而皮摩尔活性的M-1428效力是NVR3-778的500倍。在体内也观察到了与NVR3-778相似的效价比，M-1428在50mg/kgqd剂量下仅用3d就能定量清除转基因小鼠肝脏中的HBV复制中间产物(同时血清HBVDNA、HBVRNA和HBeAg也有降低)。

时间和剂量依赖实验表明，所测试的衣壳组装调节剂(CAMs)没有引起直接肝脏损伤。

然而，令人惊讶的是，NVR3-778、M-1103和M-1407诱导了HBcAg的显著细胞质滞留，而效力更强的M-1428和结构相关的类似物则没有。

值得注意的是，后一种化合物不会使肝细胞对HBcAg特异性效应分子CD8T细胞介导的杀伤敏感，也不会干扰最近描述的基于IL-2的治疗策略(Nature574:200,2019)，该策略能够在同一动物模型中逆转T细胞耐受。

综上研究结果表明，在体外抗病毒效力具有高度多样性的衣壳组装调节剂(CAMs)在体内的表现相当不可预测，因为它们具有保留胞浆HBcAg的内在能力，其次，影响衣壳组装调节剂(CAMs)暴露的HBV感染肝细胞与适应性免疫反应的相互作用。（更多肝病新药研究信息敬请关注“肝脏时间”微信公众号）！