EASL2020：在研乙肝新药ALG

衣壳组装调节剂(CAMs)是一种经临床验证的可抑制乙型肝炎病毒核糖核酸(HBVRNA)包裹的药物，可实现乙肝病毒感染者体内循环中HBVdna和HBVRNA的减少。研究人员此前报道了一种新的II类(诱导正常空衣壳形成)衣壳组装调节剂(CAMs)——ALG-001075，该化合物在小鼠腺相关病毒-乙型肝炎模型中具有良好的抗病毒效力和体内疗效。

在本届欧洲肝病学会年会（EASL2020）上，研究人员公布了ALG-000184，一种ALG-001075的前药，它显示出比ALG-001075具有更优越的药代动力学特性。

在HepG2.117细胞中，用定量PCR检测有无40%人血清对HBVDNA的抗病毒活性。对感染HBV的原代人肝细胞(PHH)的活性也进行了评估。对ALG-001075和ALG-000184的溶解性、稳定性和渗透性进行了体外评价。在口服ALG-001075或ALG-000184后，跨物种评估了ALG-001075的药代动力学特性。

研究结果显示，ALG-001075对HepG2.117细胞HBVDNA合成有明显的抑制作用，其EC50/EC90值为0.63/3.17nM(n=12)，在40%人血清存在的情况下，观察到4.2倍的位移。当在感染时将ALG-001075加入PHH时，细胞外HBsAg和HBVRNA被观察到出现减少，这表明该药物可从开始阶段便抑制cccDNA的形成。

ALG-001075的水溶性较低，而ALG-000184在磷酸盐缓冲盐水中表现出良好的水溶性(>120mg/mL)，在模拟胃液或肠液中(T1/2>12h)稳定。与ALG-001075相比，该前药在Caco-2细胞中的渗透性增加了一倍多，外排比显着降低。

在小鼠、大鼠、猴和狗体内以水溶液的形式加入ALG-000184后，吸收迅速，转化为ALG-001075的效果较好。ALG-001075大鼠血浆暴露剂量随ALG-000184剂量的增加呈线性增加，最高剂量为300mg/kg。

综上数据，研究认为ALG-001075是迄今为止报道的最有效的II类细胞黏附分子——衣壳组装调节剂(CAMs)，有效地阻断了乙型肝炎病毒基因组的包裹和cccDNA的从头开始形成。ALG-000184表现出极好的溶解性和口服吸收，在体内有效地转化为ALG-001075，跨物种的药代动力学特性预测可在人类中每天给药一次即可。ALG-000184目前正在作为一种潜在的同类最佳衣壳组装调节剂(CAMs)进行临床开发中。

根据最AligosTherapeutics披露的新消息，公司已经向药品监管当局提交了ALG-000184用于首次人体临床试验的申请，预计不日将会开展人体临床试验，详情内容请看下篇文章“AligosTherapeutics提交衣壳组装调节剂(CAMs)类在研乙肝新药ALG-000184临床试验申请”介绍。（更多肝病新药研究信息敬请关注“肝脏时间”微信公众号）！