Cell子刊研究告诉我们：为什么HBsAg的抗体新药研究多，上市药物却很少！

针对HBsAg的抗体新药研究相当多，但至今还未有新药上市，很多研究中并未发现HBsAg的良好下降趋势，为何这么难？最近一篇Cell子刊研究告诉我们，表位很重要！

抗-HBs的出现与成功接种疫苗或从急性感染中恢复相关，抗-HBc则指示过去或当前处于HBV感染状态。实际上，慢性感染和自然恢复的个体之间最显著的差异为对HBsAg的强大抗体应答。

来自复旦大学基础医学院的王乔教授团队和美国洛克菲勒大学的研究团队最近发表在Cell子刊CellHost&Microbe上的一项研究认为现有研究对HBV抗体免疫应答的研究不足，因此该团队从特定的个体中克隆人源抗-HBs，并鉴定出广谱中和性抗体（bNAbs）可预防或治疗HBV感染的人源化转基因小鼠。其中该研究中的广谱中和性抗体的共晶体结构解释了以往单药中和性抗体治疗为何总是出现逃逸突变。

以往研究证实已免疫接种乙肝疫苗和乙肝感染后自发恢复的人群中具有高水平的针对HBsAg的中和抗体活性。该研究筛选了124位接种疫苗的人和20位感染但自发恢复的个体。研究发现选定的个体产生的中和性抗体靶向HBsAg的3个非重叠表位。这与以往针对重叠表位的抗体单药不同，针对HBsAg的重叠表位的中和性抗体单药治疗容易造成逃逸突变，而针对非重叠表位的中和性抗体的联合对HBV更有效，且能有效防止逃逸突变。

慢性HBV感染仍然是全球性的主要公共卫生问题，需要有效的治疗策略。慢性感染的个体会产生大量的HBsAg，从而导致免疫系统功能丧失，通常免疫细胞可清除病毒却无法与大量的抗原发生反应，这种现象称为免疫耗竭。而抗-HBs的出现与疾病的自发恢复有关，也许是因为它们可以清除抗原并促进产生有效的免疫反应。因此，被动给予的抗体可能可与抗病毒药物联用来进一步减弱抗原负担，同时增强免疫应答能力，从而长期控制疾病。

在被HBV感染的人源化转基因小鼠中的观察结果表明，用强效bNAb进行抗体单药治疗可导致出现与慢性感染个体相同的逃逸突变。此外，并非所有bNAb联合都能有效防止逃逸突变。靶向重叠表位但对常见逃逸突变（例如H006和H007）具有重叠敏感性的联用无效。另外，对常见逃逸突变具有互补敏感性的抗体（针对HBsAg非重叠表位）联用可有效防止感染HBV的人源性转基因小鼠出现逃逸突变。

因此，用于HBV感染的免疫疗法可能需要结合具有互补活性的中和性抗体（针对HBsAg非重叠表位），以避免逃逸突变。

参考文献：

WangQ,MichailidisE,YuY,etal.ACombinationofHumanBroadlyNeutralizingAntibodiesagainstHepatitisBVirusHBsAgwithDistinctEpitopesSuppressesEscapeMutations[J].CellHostMicrobe,2020.