HepDART 2019：Aligos Therapeutics面向功能性治愈慢乙肝的联合治疗方法

慢性乙型肝炎（CHB）是一个全球性的公共卫生问题，影响着全球3亿多人。当前的标准用药可以有效抑制病毒DNA的复制，但不能降低HBsAg，HBsAg可继续抑制人体免疫系统并阻止功能性治愈。

Aligos Therapeutics 公司面向慢乙肝功能性治愈药物研究涉及多个已经经过临床验证的药物领域的探索，这些类药物均具有不同的作用机制，分别是衣壳装配调节剂（CAMs）类药物，反义寡核苷酸（ASO）类药物和抑制s-抗原转运的寡核苷酸聚合物（STOPs）类药物。

研究人员已经确定了一种有效的衣壳装配调节剂（CAMs） ALG-001075，在 HepG2.2.15 和 HepG2.117 细胞中可以以 EC50值 ≤1nM 抑制 HBV DNA产生。 ALG-001075 表现出理想的临床前安全性，并且在跨物种中也具有出色的药代动力学（PK）参数。 在AAV / HBV小鼠模型中利用 ALG-001075 进行的研究可实现 HBV DNA 呈现剂量依赖性降低，给药8周后，HBV DNA 的平均最大降幅为5-log10 IU / ml。

在寡核苷酸（ASO）领域，Aligos Therapeutics 公司研究人员已经鉴定出 ALG-010133，这是一个在 HepG2.2.15 和 HepG2-NTCP /活HBV系统中具备以个位数nM EC50 值抑制HBsAg释放的抑制s抗原转运的寡核苷酸聚合物（STOP），其效能比目前正在临床试验的核酸聚合物（NAP）高100倍以上。 在啮齿动物和NHP研究中，ALG-010133 安全且耐受性良好，并且在皮下给药后可达到高药物浓度和持续的肝脏药物浓度。

该公司的反义寡核苷酸（ASO）策略采用两种触发物（S + X）的方法，并且经过多天给药后，针对肝脏的先导序列在小鼠HBV模型中分别表现出出色的安全性和有效性。 在体外，已证明在抑制 HepG2.2.15 细胞中的 HBsAg 方面，反义寡核苷酸（ASO）跟抑制s抗原转运的寡核苷酸聚合物（STOP）的组合具有明显的协同作用。

综上，Aligos Therapeutics 公司研究人员已经在三种（CAM，STOP和ASO）不同作用机制且经过临床验证的药物类别中发现了新型且可能是同类产品中最佳的产品 。公司正按计划通过在健康志愿者和HBV感染患者中进行毒理学研究及单药用药治疗研究，以期在慢乙肝患者中进行多项联合用药研究以实现高水平的慢乙肝功能性治愈。（更多肝病新药研究信息敬请关注“肝脏时间”微信公众号）！

信息来源：Combination approaches towards a functional cure for chronic hepatitis B