HepDART 2019：新型核苷磷酸酰胺酯ATI

ATI-2173是一款肝靶向的（CLV）氨基磷酸酯前药，该款药物设计旨在增强抗HBV活性，同时减少全身性克拉夫定（CLV）暴露。克拉夫定（CLV）的活性5'-三磷酸酯具有独特的抗病毒特性，因为它是一种非竞争性，非链终止HBV核苷酸（non-chain terminating HBV nucleotide），在土拨鼠HBV模型和人体中用药后 HBV DNA 降低时间延长。当克拉夫定（CLV）临床暴露时间超过8个月（中位数18个月）时，观察到可逆性骨骼肌病，于是决定暂时停止克拉夫定（CLV）的开发。 先前已提供的数据显示，ATI-2173的肝靶向作用使得大鼠全身克拉夫定（CLV）暴露量显著降低。

目前 Antios Therapeutics 公司研究人员正在原代人肝细胞和肝细胞系中进行体外研究。 在静脉内和口服给药的门/颈静脉插管食蟹猴中测量肝摄取量。研究结果显示，ATI-2173 在 HepG2.2.15 细胞中的抗 HBV EC50 为 1.71μM，CC50> 100μM。原代人肝细胞中的 EC50 下降了1000倍，降至1.31 nM，且没有细胞毒性证据。

在不同的检测系统中，克拉夫定（CLV） HBV 的 EC50 值介于 0.02μM 至 0.84μM 之间。体外环境中，在人血清浓度增加的情况下，ATI-2173的血清蛋白结合率低，EC50 值也呈现低倍数改变。

体外耐药性研究证实了该药跟拉米夫定和替比夫定存在交叉耐药性，但与替诺福韦（TDF）或HBV衣壳抑制剂无交叉耐药性。在早期的体外联合研究中，克拉夫定（CLV）与替诺福韦（TDF）和恩替卡韦（ETV）具有协同作用。

目前研究人员正在进行 ATI-2173与替诺福韦（TDF）、恩替卡韦（ETV）和HBV衣壳抑制剂的联合研究。 ATI-2173 在mini-Ames试验和hERG阴性试验中均无遗传毒性。ATI-2173 的肝靶向性是通过在食蟹猴中口服剂量后的肝脏提取率为 82％ 证实的。

综上，研究认为ATI-2173是一种有效的肝靶向化合物，以5'-单磷酸克拉夫定形式驱动，在体外具有增强抗HBV活性，同时在大鼠和猴子中克拉夫定的全身暴露显著减少。ATI-2173 与替诺福韦（TDF）、恩替卡韦（ETV）或其他直接作用的抗病毒药物联合使用可能会成为HBV联合治疗方案的组成部分。（更多肝病新药研究信息敬请关注“肝脏时间”微信公众号）！

信息来源 HepDART 2019 论文集：ATI-2173, A Novel HBV Nucleoside Phosphoramidate for HBV Cure Regimens