【期刊导读】HBsAg的组成可预测非活动性HBsAg携带者的HBsAg清除

编者按：近几年已有多项研究表明，基于聚乙二醇干扰素α（PEG IFNα）治疗非活动性HBsAg携带者（IHCs）的HBsAg清除率较高（相关链接一、二），并且相关循证医学证据在不断积累。对于疗效预测的关注也越来越多，通过生物学标志物可有效预测PEG IFNα治疗患者的疗效，帮助患者个体化治疗从而提高临床治愈率。

HBsAg是HBV复制的关键血清标志物，由大表面蛋白（LHBs）、中表面蛋白（MHBs）和小表面蛋白（SHBs）构成，其相对比例与疾病分期密切相关。之前已有德国研究发现HBsAg的组成可预测HBeAg阳性慢乙肝患者的HBsAg清除（相关链接）。

近期，来自首都医科大学附属北京佑安医院陈新月教授团队和曹振环教授团队在Frontiers In Immunology发表成果，探讨了LHB和MHB水平对接受PEG IFNα治疗的IHCs患者HBsAg清除的预测价值，结果显示：基线、第12周LHB和MHB水平可预测PEG IFNα治疗IHCs的HBsAg清除，且联合预测性能更佳。

研究方法

纳入在我院接受PEG IFNα治疗的IHCs，在基线和治疗第12周时采集血液样本。满足HBsAg阳性> 6个月，HBsAg < 1000 IU/mL，HBeAg阴性，HBeAb阳性，HBV DNA < 2000 IU/mL，ALT和AST正常，影像学检查未见肝硬化。每周皮下注射PEG IFNα 135 μg，治疗96周。ALT正常值上限（ULN）为40 U/L。

根据治疗96周的结果，将患者分为HBsAg清除组（应答组，R组）和未获得HBsAg清除组（无应答组，NR组）。R组患者符合以下标准：持续病毒学应答（HBV DNA检测不到），HBeAg阴性，HBsAg清除（HBsAg < 0.05 IU/mL）或血清学转换（HBsAb ≥ 10 IU/mL）。不符合上述任何一项指标纳为NR组。

患者特征

共纳入60例患者（R组39例，NR组21例），均为亚洲人。R组平均年龄为38.05 ± 11.25岁，NR组平均年龄为40.62 ± 11.26岁。R组和NR组男性比例分别为69.23%（27/39）和76.19%（16/21）。两组患者的年龄、性别无显著差异（P = 0.368，P = 0.568）。

表1：患者特征

研究结果

01 基线和第12周时HBsAg清除组LHB和MHB水平均显著低于未获得HBsAg清除组

R组的HBsAg水平显著低于NR组（P均< 0.05）；PEG IFNα治疗第12周时，两组的HBsAg水平较基线时下降，R组的下降幅度显著高于NR组（P = 0.021）。

R组的LHB和MHB水平显著低于NR组（P均< 0.001）；治疗第12周时，两组的LHBs和MHBs水平较基线时下降，R组LHBs下降幅度显著高于NR组（P = 0.015），两组MHBs下降幅度相似（P = 0.821）。

图1：R组和NR组在基线和治疗第12周时HBsAg、LHBs和MHBs水平的变化

02 基线、第12周LHB和MHB水平是HBsAg清除的独立预测因素

单因素logistic回归分析表明基线LHB和MHB水平，第12周HBsAg水平、LHB和MHB水平，第12周HBsAg和LHB水平的下降幅度（log）、第12周ALT > 1.5 × ULN均为HBsAg清除的预测因素。

多因素logistic回归分析表明基线、第12周LHB和MHB水平是HBsAg清除的独立预测因素（基线：OR = 0.435，P = 0.016；OR = 0.136，P = 0.003；第12周：OR = 0.137，P = 0.033；OR = 0.049，P = 0.043）。

表2：logistic回归分析HBsAg清除的预测因素

03 基线、第12周时LHB和MHB水平对HBsAg清除的预测性能更佳对于HBsAg清除的预测价值，基线LHBs和MHBs的AUC分别为0.827和0.887，高于HBsAg水平的AUC（0.654）；基线MHBs的AUC显著高于HBsAg水平的AUC（P = 0.014，95% CI：0.048 - 0.417），这表明基线MHBs对HBsAg清除的预测价值明显优于HBsAg水平。

治疗第12周LHBs和MHBs的AUC分别为0.896和0.863，高于HBsAg水平的AUC（0.755），但差异无统计学意义（P = 0.082，P = 0.179）。第12周时LHBs下降幅度的AUC为0.711，高于HBsAg水平和MHBs下降幅度的AUC。第12周时ALT > 1.5 × ULN的AUC为0.637，对HBsAg清除的预测价值低于第12周时LHBs和MHBs。

图2：HBsAg清除预测因素的ROC曲线

表3：HBsAg清除预测因素的ROC曲线和AUC值

04 联合基线LHBs和MHBs水平对HBsAg清除有更好的预测价值

采用单一指标时，基线LHBs ≤ 13.99 ng/mL和MHBs ≤ 7.95 ng/mL对HBsAg清除的预测价值较好（> 80.00%）。采用联合指标时，基线LHBs ≤ 13.99 ng/mL联合MHBs ≤ 7.95 ng/mL对HBsAg清除的联合预测价值高于90.00%；基线LHBs ≤ 13.99 ng/mL、MHBs ≤ 7.95 ng/mL及第12周HBsAg水平下降> 0.29 log10 IU/ mL对HBsAg清除的联合预测价值可达100%。

图3：单一指标和联合指标对HBsAg清除的预测价值

肝霖君有话说

本研究表明PEG IFNα治疗获得HBsAg清除的IHCs患者的LHBs和MHBs下降更快，基线、第12周LHB和MHB水平可预测HBsAg清除，且联合预测价值更高。这与德国研究的结论基本一致，但针对的乙肝人群不同（相关链接）。此外，也有研究发现基线血清免疫球蛋白G（IgG）可有效预测PEG IFNα治疗IHCs的HBsAg清除（相关链接）。目前IHCs的临床治愈率可以达到较高水平，若能有更合理有效的预测HBsAg清除的生物标志物出现，将可进一步帮助更多IHCs实现临床治愈。

参考文献：

Lin X, Zheng YH, Li H, et al. Serum hepatitis B virus large and medium surface proteins as novel tools for predicting HBsAg clearance [J]. Front Immunol, 2022, 13: 1028921.