【会议撷萃】胡鹏教授：慢乙肝低病毒血症的研究进展

编者按：2023年1月6日 - 8日，由中华医学会、中华医学会肝病学分会主办，厦门市医学会承办的中华医学会肝病学分会成立30周年大会暨2022年中华医学会肝病学分会学术年会在厦门隆重召开。
1月7日上午，来自重庆医科大学附属第二医院的胡鹏教授进行了有关“慢乙肝低病毒血症的研究进展”的专题报告。肝霖君与您分享精彩内容。

一、国内外研究显示，低病毒血症发生率为20% - 40%2022年《扩大慢性乙型肝炎抗病毒治疗的专家意见》指出，将接受ETV、TDF或TAF治疗且依从性良好的慢乙肝患者，治疗≥ 48周，用高灵敏度的定量PCR法（最低检测限为10 - 20 IU/mL）仍可检测到HBV DNA，但< 2000 IU/mL的这部分患者定义为低病毒血症。

韩国的一项单中心、回顾性研究纳入996例接受ETV治疗> 1年的慢乙肝患者，结果显示核苷经治慢乙肝患者中高达40%的患者伴有低病毒血症。

中国福州一项共纳入21614例慢乙肝患者的流行病学调研提示，我国有20%的核苷经治患者为低病毒血症。

重庆医科大学附属第二医院于2020年7月至2021年3月间纳入1043例接受ETV、TDF或TAF治疗的初治慢乙肝患者，中位治疗时间为100周，结果提示治疗后的低病毒血症发生率分别为30.2%、34.9%及28.4%。

二、低病毒血症增加慢乙肝患者的肝纤维化、终末期肝病及肝癌发生风险国内一项纵向研究纳入163例基线时存在显著纤维化（Ishak ≥ 3）的初治慢乙肝患者，接受ETV治疗78周后有37例患者未获得病毒学抑制，且大多数患者HBV DNA水平为20 - 200 IU/mL。多因素分析显示，与HBV DNA阴性患者相比，第78周HBV DNA低水平阳性患者的肝纤维化进展风险升高了4.84倍（95% CI: 1.30 - 17.98, P = 0.019）。

韩国一项回顾性队列研究纳入875例接受1年ETV治疗的初治慢乙肝患者，其中低病毒血症患者5年HCC累积发生率显著较高（14.3% vs. 7.5%, P = 0.015）,特别是在肝硬化患者中，HCC累积发生率显著高于持续病毒学抑制的患者（23.4% vs. 10.3%, P = 0.001）。多因素分析显示低病毒血症是HCC发生的独立预测因素（HR = 1.98, 95% CI: 1.28 - 3.06, P = 0.002）。

韩国一项回顾性研究纳入565例伴低病毒血症且确诊HCC的慢乙肝患者，中位随访4.5年，伴低病毒血症的HCC患者中相当一部分（61.7%）可能发生HBV复燃（HBV DNA ≥ 2000 IU/mL），多因素分析提示发生HBV复燃的低病毒血症患者的生存率显著低于获得持续病毒学抑制的患者（HR = 1.71, 95% CI: 1.15 - 2.55, P = 0.007）。

中国的一项多中心、回顾性研究纳入674例于2006年8月至2020年8月间接受抗病毒治疗> 1年的慢乙肝患者；与获得持续病毒学抑制的患者相比，伴低病毒血症的慢乙肝患者5年及10年的终末期肝病（5年：7.73% vs. 0.77%；10年：15.85% vs. 5.52%，P = 0.000）与HCC（5年：4.49% vs. 0.33%；10年：12.44% vs. 5.11%，P = 0.009）发生风险均显著更高。

三、低病毒血症慢乙肝患者换用或加用其他治疗方案可改善远期结局《扩大慢性乙型肝炎抗病毒治疗的专家意见》指出：对于抗病毒治疗1年以上但仍存在低病毒血症的慢乙肝患者，建议换用或加用强效低耐药核苷类似物治疗，或者联合聚乙二醇干扰素α治疗。

研究显示，伴低病毒血症的慢乙肝患者调整抗病毒治疗方案可以显著提高2年完全病毒学抑制率（调整 vs. 不调整：80.00% vs. 27.1%，P = 0.000）、降低10年终末期肝病累积发生率（调整 vs. 不调整：0% vs. 26.92%，P = 0.027），改善患者的远期预后。

解放军总医院第五医学中心的一项前瞻性研究纳入247例ETV经治的低病毒血症患者（HBV DNA 20 - 2000 IU/mL）,与继续使用原治疗方案相比，换用治疗方案后低病毒血症患者在12周（40.6% vs. 4.9%，P < 0.001）、24周（56.9% vs. 7.3%，P < 0.001）、48周（76.1% vs. 13.6%，P < 0.001）的完全病毒学应答率均显著提高；12周（43.4% vs. 18.4%，P = 0.032）、24周（44.6% vs. 17.9%，P = 0.021）、48周（77.7% vs. 29.9%，P < 0.001）的ALT复常率也显著提高。

北京佑安医院的前瞻性队列研究纳入56例失代偿期肝硬化患者，其中26例为低病毒血症患者（HBV DNA < 2000 IU/mL），低病毒血症患者换用治疗方案后完全病毒学应答率明显提高，整体队列的血清学应答及肝功能均显著改善，且安全性良好。

四、总结目前，国内外研究均显示，约有30% - 40%的核苷经治慢乙肝患者存在低病毒血症，而低病毒血症与肝纤维化、终末期肝病及HCC发生风险相关，伴低病毒血症患者的生存率低于持续获得病毒学抑制的患者。对于抗病毒治疗1年以上但仍存在低病毒血症的慢乙肝患者，《扩大慢性乙型肝炎抗病毒治疗的专家意见》中建议换用或加用强效低耐药核苷类似物治疗，或者联合聚乙二醇干扰素α治疗，临床研究表明更换治疗策略后能显著改善患者的远期结局，但仍需进一步研究以获得更多的循证医学证据。