恩替卡韦联合干扰素α治疗降低慢乙肝患者肝癌和肝外癌发生风险显著优于恩替卡韦单药

编者按：已有多项研究显示，HBV感染会增加患者肝癌的发生风险，是肝癌发生的主要诱因。近年来，来自中国大陆地区和台湾地区的相关研究显示，HBV感染也增加了其他多种癌症的患病风险（相关链接）。因此，慢乙肝患者通过积极的抗病毒治疗追求临床治愈，改善远期结局是尤为重要的。之前已有一些研究证实基于（聚乙二醇）干扰素α的治疗降低慢乙肝患者肝癌发生风险显著优于核苷类药物（相关研究一、二），仍需更多的循证医学证据。

近日，来自首都医科大学附属北京佑安医院的段钟平教授团队和来自中国医学科学院基础医学研究所、北京协和医学院基础学院的王丽教授团队在Cancer上发表的最新研究显示：恩替卡韦（ETV）联合干扰素α（IFNα）治疗在降低慢乙肝患者肝癌（HCC）和肝外癌（EHCs）的发生风险方面显著优于恩替卡韦单药。

研究方法

该研究连续纳入2009年1月1日至2017年12月31日在北京佑安医院接受ETV联合IFNα或ETV单药治疗至少6个月、年龄 ≥ 18岁的慢乙肝患者5124例。只纳入了北京居民，以确保北京癌症登记数据库有他们的癌症随访数据。

将患者分为ETV单药治疗组（ETV组）和ETV联合IFNα治疗组（ETV-IFNα组）。ETV-IFNα组又分为三个亚组：双重治疗（在整个疗程中同时使用ETV和IFNα治疗 > 3个月），加用治疗（ETV和IFNα的序贯联合使用，其中联合使用 > 3个月，但两种药物都有短期的单独治疗）和换用治疗（长期ETV或IFNα治疗，随后换用IFNα或ETV，两种药物有/没有 < 3个月的重叠期）。

随访从患者被处方ETV或ETV联合IFNα之日开始，直至癌症确诊之日或数据库中记录的最后一次随访。

患者特征

最终入组4194例患者，其中ETV组3729例，ETV-IFNα组465例。基于三个队列进行分析：原始队列、倾向性评分（PS）匹配队列和逆概率加权（IPW）队列。在原始队列中ETV-IFNα组患者相比ETV组更年轻，HBeAg阳性比例较高，有肝硬化和糖尿病的患者比例较低，而在PS匹配队列和IPW队列中两组间得到良好的平衡。

研究结果

01 与ETV单药组相比，ETV联合IFNα组患者的肝癌累积发生率显著更低

在15,381.7人·年的随访中，219例患者发生了肝癌，其中ETV组209例，ETV-IFNα组10例。在原始队列中，ETV-IFNα组的9年肝癌累积发生率显著低于ETV单药组（6.7% vs 13.7%，P < 0.0001）。在PS匹配队列和IPW队列中观察到类似的趋势（0.8% vs 4.8%，P = 0.0317; 6.5% vs 13.2%，P < 0.0001）。

02 与ETV单药组相比，ETV联合IFNα组患者的肝外癌累积发生率显著更低

在186,480.6人·年的随访中，57例患者发生了肝外癌，年发病率为0.03%，9年累积发病率为4.4%。在原始队列中，ETV-IFNα组的9年肝外癌累积发生率比ETV单药组的显著更低（4.4% vs 5.1%，P = 0.0034）。在PS匹配队列和IPW队列中观察到类似的趋势（0.5% vs 3.1%，P = 0.0765；0.5% vs 5.2%，P = 0.0135)。

03 ETV联合IFNα治疗降低慢乙肝患者的肝癌和肝外癌发生风险显著优于ETV单药

多因素分析显示，与ETV单药治疗的患者相比，接受ETV联合IFNα治疗组的肝癌风险显著降低（HR, 0.6；95% CI, 0.3-0.9; P = 0.0310），肝外癌风险也更低（HR, 0.2；95% CI, 0.02-1.3; P = 0.0854）（模型一）。进一步通过调整病毒学应答或HBsAg清除来比较两组的肝癌和肝癌外发生风险，结果与上述仍然一致（模型二、三）。

肝霖君有话说

目前已有多项研究证明基于（PEG）IFNα的治疗在降低肝癌等远期不良结局风险方面显著优于核苷类药物（相关研究一、二）。该研究再次证实：与ETV单药治疗相比，ETV联合IFNα治疗在降低慢乙肝患者肝癌和肝外癌发生风险方面效果更优。另外，获得临床治愈可以最低化慢乙肝患者的肝癌发生风险（相关链接），因此慢乙肝患者采用基于（PEG) IFNα治疗策略不仅可追求临床治愈，还可大大降低远期不良结局发生风险，具有多重获益。

参考文献：

Cheng K, Chen Y, Wang X, et al. Entecavir combined with interferon-alpha is superior to entecavir monotherapy in reducing hepatic and extrahepatic cancer in patients with chronic hepatitis B[J]. Cancer, 2021.