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在研乙肝新药:VIR

时间:2021-10-19 11:40:00

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编辑:乙肝新闻

导读:使用靶向乙型肝炎病毒 (HBV) 表面蛋白的单克隆抗体 (mAb) 进行治疗或具备诱导慢性乙型肝炎患者功能性治愈潜能。VIR-3434 是一种人单克隆抗体 (mAb),其靶向存在于所有形式的 H...

使用靶向乙型肝炎病毒 (HBV) 表面蛋白的单克隆抗体 (mAb) 进行治疗或具备诱导慢性乙型肝炎患者功能性治愈潜能。VIR-3434 是一种人单克隆抗体 (mAb),其靶向存在于所有形式的 HBV 表面蛋白 (L-/M-/S-HBsAg) 中的抗原环。VIR-3434 目前处于Phase 1/2 期临床开发阶段。

VIR-3434 携带工程化 Fc,在临床前研究中,该 Fc 可延长血清半衰期并增加与刺激性 FcγR(FcγRIIA 和 IIIA)的结合,但降低与抑制性 FcγRIIB 的结合。

在研乙肝新药:VIR-3434临床前研究结果公布

在体外研究中测定了针对 HBV 和被八种不同 HBV 基因型 HBsAg 包裹的丁型肝炎病毒 (HDV) 中和能力。体内研究,人源化 uPA/SCID/beige 小鼠在 HBV 接种(传播模型)三周后或在达到稳定的 HBVHBV/HDV 合并感染(慢性模型)后每周两次腹腔注射 VIR-3434 (1 mg/kg)。

通过ELISA、(RT-)qPCR和免疫荧光检测血清学和肝内病毒标志物。VIR-3434 与 FcγR 的结合通过无标记结合测定进行测量,FcγR 信号传导通过生物发光报告细胞进行评估。使用来自原代人血细胞的单核细胞评估抗体介导的细胞吞噬作用 (ADCP) 和单核细胞衍生的树突细胞 (moDC) 激活。

研究结果显示,VIR-3434 在体外中和 HBV 和 HDV 感染的效力比乙型肝炎免疫球蛋白高 5,000 倍以上。用包裹有 HBV 基因型 A-H 的 HBsAg 的 HDV 测试显示VIR-3434中和活性是泛基因型的。

体内研究结果显示,在接受 HBC34(VIR-3434 的亲本分子)或恩替卡韦的小鼠中,HBV 感染的传播和肝内 HBV RNA 和 cccDNA 的增加被阻断。在慢性感染小鼠模型中,HBC34(而非恩替卡韦)使 HBsAg 血清水平降低 >1 log 和 HDV RNA 降低 >2 log。

在体外,Fc 改造的 VIR-3434 比 IgG1 更有效地结合和激活 FcγRIIa 和 IIIa。这种增加的 FcγR 激活增强了与 VIR-3434 复合的 HBsAg 对单核细胞的吞噬作用,并诱导了 moDC 的激活。FcγR 激活的增加增强了单核细胞对 VIR-3434 复合 HBsAg 的吞噬作用,并诱导了 moDC 的激活。

综上,研究认为 VIR-3434 可有效阻止 HBV 感染的传播,减少循环 HBsAg 并激活 moDC——这是通过疫苗效应引发 T 细胞免疫和潜在长期控制的第一步。这些数据支持 VIR-3434 用于治疗慢乙肝患者的临床开发。(更多肝病新药研究信息敬请关注“肝脏时间”微信公众号)!


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