期刊导读：HBVRNA是预测NA停药后持续病毒学应答的有效标志物吗？

近日，VirendraSingh教授等在Gut上就香港大学玛丽医院的袁孟峰教授团队等人发表的“血清HBVRNA和HBsAg在确定亚洲慢乙肝患者核苷停药中的作用”发表快报（Letter），提出质疑：“HBVRNA是预测NA停药后持续病毒学应答的有效标志物吗？”

原文概述[1]

血清HBVRNA和HBsAg可预测恩替卡韦治疗的亚洲慢乙肝患者停药

研究方法：

对HBsAg<200IU/mL且符合国际推荐的停药标准的核苷治疗的非肝硬化慢乙肝患者停药。随访48周，分别检测血清HBsAg、HBVRNA和HBcrAg。无论ALT水平如何，当HBVDNA>2000IU/mL时，继续NA治疗。

研究结果：

114例ETV治疗的患者，中位年龄为58.4岁，中位血清HBsAg为54.4IU/mL，中位治疗时间6.7年。

HBVDNA>2000IU/mL的48周累积发生率为58.1%。治疗结束时血清HBVRNA和停药后系列HBVRNA均与HBVDNA>2000IU/mL独立相关（HR2.959，95%CI：1.776-4.926，P<0.001；HR2.278，95%CI:1.151-4.525，P=0.018)。HBVRNA≥44.6U/mL的患者的48周累积HBVDNA复发率为93.2%，HBVRNA低于检测下限且HBsAg<10IU/mL的48周累积复发率为9.1%。38.7%的患者出现停药后ALT升高，最高峰值为1515U/L。8例患者（停药时血清HBsAg中位数为2.6IU/mL）在随访期间获得HBsAg清除。

研究结论：

血清HBVRNA测定对于慢乙肝患者是否NA停药至关重要，尤其是HBsAg水平较低的患者。可以根据两种病毒决定因素对患者的非治疗复发风险进行分层。

LETTER[2]

HBVRNA阈值的确定受检测方法的限制，预测NA停药不可靠

香港大学玛丽医院的袁孟峰教授等人的研究中发现HBVRNA阴性的患者病毒学复发率也高达36.6%，这与南方医科大学南方医院樊蓉教授等人的研究是相违背的，其发现与HBVRNA阳性的患者病毒学复发率较高（33.3%）相比，HBVRNA阴性慢乙肝患者的病毒学复发率则较低（8%）。且现有研究还并未明确验证HBVRNA<44.6U/L是适合NA治疗患者停药的阈值。

循环中的HBVRNA表示病毒复制的持续性或共价闭合环状DNA（cccDNA）的活性，因此，HBVRNA阳性患者的复发率较高（52.1%~93.2%）。然而，任意的阈值可能局限于不同检测方法的检测下限。因此，具有可检测的HBVRNA的患者不是研究停药后持续病毒学应答的合适队列，而对仅为HBVRNA阴性的患者进行分析可能会给出更实用的结果。

基于HBVRNA测定尚未标准化，以及这些检测方式在敏感性、特异性以及RNA种类（前基因组RNA与亚基因组RNA）的检测方面存在异质性，如果讨论其局限性是有价值的。然而这种异质性可能影响HBVRNA测定的临床表现，并导致研究之间的差异。

HBsAg<200IU/mL预测NA治疗持续应答不安全

HBsAg清除是慢乙肝患者理想的治疗目标，而低HBsAg意味着HBV病毒处于良好的免疫控制阶段。该研究中纳入的人群为HBsAg<200IU/mL，有系统综述研究显示，定量HBsAg<100IU/mL的患者复发率较低，为9%-19.6%，HBsAg>100IU/mL时复发率为31.4%-86.8%。因此，<200IU/mL的临界值对于预测持续应答可能是不安全的。

且该研究将HBVDNA>2000IU/mL作为病毒学复发的标准，若HBVDNA<2000IU/mL则不予考虑。然而实际任何增加的HBVDNA都与临床疾病进展相关，因为这些患者处于持续HBV复制的风险中，伴随着炎症的再激活、纤维化和肝癌的疾病进展。

HBVRNA、HBsAg和HBcrAg联合预测停药是最合适的策略

该研究认为HBVRNA和HBsAg在联合预测复发方面有较好的效果，仅有9.1%的患者复发。然而，该研究未收集到足够的这类研究对象来得出这些结果。虽然只有少数慢乙肝患者属于这一群体，但他们是研究停药预测因素的理想人群。此外，已有研究表明，HBcrAg确实可以预测NA停药后的临床复发情况，且发现与cccDNA的相关性优于HBsAg和HBVRNA，与HBeAg状态无关。因此，这三种标记物的联合可能是预测停药的最合适的策略。

肝霖君有话说

对于核苷是否能停药也存在较大的争议，一方面是因为核苷停药后复发风险很高，因此支持长期服用；另外一方面是因为有非常小的一部分患者有停药后的获益，因此现在研究核苷停药的预测因子也成为了热点。但从机理上来讲，HBVRNA来预测核苷停药肯定是不可靠的，HBVRNA阴性并不意味着其不会复发，这和HBVDNA阴性并不能预测其不会复发一个道理，因为源头上cccDNA仍然存在，包括整合的DNA，那么复发风险就会存在。

又如最近Assembly的首个核衣壳抑制剂ABI-0731的II期临床失败，因为其设计的主要疗效指标为停药后的持续病毒学应答，仅仅对HBVDNA和RNA的抑制如何能保证其停药后的持续病毒学应答呢？

因此，也正如本文作者所说HBsAg是很重要的停药指标，<200IU/mL不可靠，肝霖君认为<100IU/mL仍然不太可靠。正是由于核苷在HBsAg清除上作用不大，研究者们才会去探索加上HBVRNA或者HBcrAg等指标联合来预测停药，而实际上大家都知道HBsAg阴转才是目前最好的停药标准，如果核苷达不到，那为何不联合干扰素来尝试追求临床治愈呢？除非都搞不定了，又迫切要停药，那可以用其他指标来尝试联合预测。

参考文献：

[1]SetoWK,LiuKS,MakLY,etal.RoleofserumHBVRNAandhepatitisBsurfaceantigenlevelsinidentifyingAsianpatientswithchronichepatitisBsuitableforentecavircessation[J].Gut,2020.

[2]MeenaBL,PremkumarM,RoyA,etal.IsHBVRNAavalidmarkerforpredictingsustainedviralresponsefornucleosideanaloguecessation?[J].Gut,2020.