王晖教授AASLD公开课：慢乙肝治疗前沿热点与最新进展

编者按：2020年11月13～16日，国际肝病学界年度盛会——美国肝病研究学会年会（AASLD2020）以全程网络会议形式隆重举行，为全球肝病领域临床医生、科研工作者及相关从业人员呈现了更为丰富前沿的临床、基础和转化内容，提供了更为便利深入的学术交流机会。

慢性乙型肝炎是我国的重要公共卫生问题，也是本届AASLD年会的主要讨论领域。“肝愈之道”AASLD特别直播——“AASLD超级公开课”直击大会现场，追踪慢性乙型肝炎的新药研发、真实世界研究、临床热点问题等最新动态。本期超级公开课特别邀请到上海交通大学医学院附属瑞金医院感染科王晖教授，对AASLD年会慢性乙型肝炎领域的热点研究进行盘点，把握临床诊疗趋势，分享和解读这些新进展对我国临床实践的指导意义。

108/110研究五年数据公布，TAF强效抑制病毒且无耐药，维持良好骨肾安全性

作为中国《慢性乙型肝炎防治指南（2019版）》推荐的强效低耐药药物之一[1]，丙酚替诺福韦（TAF）的良好疗效和安全性主要经临床III期108研究和109研究确立，本届年会公布了两项研究的5年随访数据（摘要号803）[2]，研究共入组1248例慢乙肝患者，按2:1比例分入TAF或富马酸替诺福韦酯（TDF）治疗组，其中TDF治疗组患者180例在治疗96周后换用TAF治疗，202例在治疗144周换用TAF，评估TAF或TDF治疗的疗效和安全性。

5年疗效数据显示，TAF治疗组和TDF治疗2/3年换用TAF组患者，病毒学应答（HBVDNA<29IU/mL）率分别为93%、92%和96%，组间差异无统计学意义，TAF治疗均实现并维持了相似的高病毒学抑制率（见图1）；按2018年AASLD标准（男性患者≤35U/L，女性患者≤25U/L）三组ALT正常率分别为76%、76%和74%，按中心实验室标准（男性患者≤43U/L，女性患者≤34U/L）正常率分别为85%、84%、88%，提示TAF治疗可促进患者ALT复常。

图1.TAF治疗5年的病毒学抑制状况

骨肾安全性则是TAF治疗的另一重点内容，肾功能方面指标显示，TAF治疗5年后慢乙肝患者估算肾小球滤过率（eGFRCG）仅有轻微下降，且TDF经治患者换用TAF治疗后eGFRCG回升（见图2），β2微球蛋白:尿肌酐值（UBCR）等肾小管标志物呈相似变化趋势，提示TAF治疗肾脏安全性好，患者从TDF换用TAF后肾损伤状况有所改善。

图2.患者eGFRCG治疗5年间变化情况

TAF治疗组的髋/脊柱骨密度变化幅度最小，而患者从TDF换用TAF治疗后，髋/脊柱骨密度平均百分比增加（见图3），提示TAF治疗可能改善TDF治疗导致的骨流失。试验整体安全性数据则显示，TAF治疗组严重不良事件发生率仅为9%，仅有不足1%患者（6例）因不良事件停药。对研究中44例患者进行的耐药检测均未发现氨基酸序列变化，提示TAF治疗至5年时仍未发生基因型耐药（尚有8例患者表型分析结果待定）。

图3.患者髋/脊柱骨密度治疗5年间变化情况

综上所述，108&110研究的5年数据显示，TAF或TDF转换为TAF治疗慢乙肝，均实现了强效低耐药抗病毒，且治疗骨肾安全性良好，患者耐受度高。

多项真实世界研究，聚焦慢乙肝患者换用TAF治疗

本届AASLD年会慢乙肝真实世界研究的比例显著提升，真实世界研究较临床试验更贴近实践，能够反映抗病毒药物的使用现状，其中一项来自美国、韩国、日本、中国台湾15家中心共425例慢乙肝患者的真实世界研究（摘要号798）[3]，评价了长期恩替卡韦（ETV）治疗慢乙肝患者换用TAF治疗的疗效与肾脏安全性，研究要求入组患者ETV治疗时间≥12个月，患者实际中位ETV治疗时间为6.16年，换用TAF后的中位治疗时间为1.28年。

换用TAF治疗后，ETV经治患者的完全病毒学应答（CVS）比例显著上升（见图4），且中位HBVDNA定量在换用TAF治疗18个月时，从基线时的0.26logIU/mL降至0.03logIU/mL（P<0.001），且中位ALT未体现有统计学意义的明显改变。随访至18个月时中位eGFR由89.22mL/min降至87.65mL/min（P<0.001），但下降绝对值极低，且患者慢性肾脏病（CKD）分期无显著改变，提示从ETV转换为TAF治疗仍可保障肾脏安全。

图4.ETV经治慢乙肝患者换用TAF治疗后的完全病毒学应答情况

另一项来自美国、韩国、日本、中国台湾的前瞻性多中心真实世界队列研究（摘要号811）[4]，则分析了慢乙肝患者从ETV单药治疗、TDF/阿德福韦酯（ADV）的治疗或其他核苷（酸）类似物药物抗病毒治疗至少12个月后，换用TAF治疗的疗效与安全性。研究共纳入270例患者，绝大多数（99.6%）为亚裔，11.5%患者基线时有肝硬化，73.7%患者（199例）为ETV单药治疗，23%为TDF或ADV单药或联合治疗（TDF/ADV组）。

在ETV单药治疗患者中，换用TAF治疗6个月CVS比例从基线时的93.5%升至97.4%，12个月时CVS比例为96.8%，而TDF/ADV组则在换用TAF治疗12个月后，维持100%的CVS（完全病毒学应答率）（见图5）；ETV单药治疗患者换用TAF治疗12个月后，ALT正常比例（按2018年AASLD标准）无显著改变，而TDF/ADV组从基线时的74.2%升至12个月时的84.2%，多因素分析显示既往接受TDF/ADV治疗与患者ALT水平较低显著相关（P=0.017）。

图5.换用TAF治疗后患者CVS比例变化

骨肾安全性分析显示，患者从ETV单药或TDF/ADV治疗转换至TAF治疗后，平均eGFR水平分别上升1/2mL/min，且有统计学显著意义。多因素分析显示患者年龄是唯一与eGFR下降有关的因素。随访期内仅记录到7例（2.61%）严重不良事件，均被判定与TAF治疗无关，且未导致TAF停药。

以上两项真实世界研究再度证实，真实世界中慢乙肝患者由ETV或TDF/ADV治疗转换为TAF治疗，能够维持高效、持久的病毒学抑制并改善骨肾安全性。

真实世界研究接力，进一步聚焦TAF治疗改善肝肾状况

在综合分析慢乙肝患者换用TAF疗效和安全性的同时，部分真实世界研究还聚焦实验室检查结果，深入分析TAF治疗对肝肾功能的改善。一项来自意大利的前瞻性真实世界研究（摘要号791）[5]，评价了从TDF±ADV换用TAF治疗后，患者近端肾小管标志物的早期变化，研究共入组146例TDF经治患者，基线特征如图6所示，患者主要因符合2017年欧洲肝病研究协会（EASL）指南中年龄或骨肾风险标准而换用TAF[6]。

图6.146名患者主要基线特征

患者换用TAF治疗6个月时，病毒学应答率维持稳定，ALT无明显变化，无患者因治疗不良事件停药。患者尿β2微球蛋白:肌酐值（UBCR）由基线时的658mg/g，降至换用TAF治疗2个月后的433mg/g，治疗6个月时进一步降至315mg/g；77例基线UBCR异常患者中，24例在6个月时复常，提示换用TAF可快速改善近端小管功能。此外患者尿蛋白/肌酐比（UPCR）整体显著下降，肾小球滤过率维持稳定，提示肾功能持续改善（见图7）。

图7.患者病毒学与生化特征指标变化情况

另一项美国单中心、回顾性真实世界研究（摘要号814）[7]，分析了TDF经治慢乙肝患者换用TAF治疗2年后，ALT/AST及APRI评分评估的肝纤维化改变，研究共入组60例患者，基线时13%有肝硬化，11%肝活检提示3/4级肝纤维化，其他基线特征如图8所示。

图8.患者基线特征数据

患者换用TAF治疗24、48、96周时的ALT/AST改善比例如图9所示，使用AASLD2016（男性患者≤30U/L，女性患者≤19U/L）或2018标准评价，患者治疗96周时的ALT正常率分别为81.0%和86.5%，均较基线时显著上升。APRI评分<0.5的患者比例，也较基线时的81.7%显著提升至换用TAF治疗96周时的93.3%，提示患者组织学情况显著改善，且APRI评分改善与换用TAF治疗24周、96周时的ALT/AST改善显著相关。

以上两项真实世界研究提示，接受TDF±ADV治疗的慢乙肝患者换用TAF治疗后，近端肾小管功能标志物、ALT/AST及APRI评分均显著改善，提示TAF治疗改善肝肾功能的价值。

小结

TAF等强效低耐药药物较原有抗病毒药物进一步抑制了乙肝病毒复制，降低疾病进展风险，且骨肾安全性问题更小。本次AASLD2020年会上，标志性108&110研究的长期疗效数据和多项真实世界研究，均为TAF的临床使用提供了更多有力证据，进一步凸显了TAF在国内外权威指南中一线用药、适合存在安全性风险的特殊人群治疗的地位。

参考文献：

1.中华医学会感染病学分会,中华医学会肝病学分会.慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)[J].实用肝脏病杂志,2020,23(1):.

2.ChanHL,etal.AASLD2020.Abstract803.

3.NguyenMH,etal.AASLD2020.Abstract798.

4.Ogawa,E,etal.AASLD2020.Abstract811.

5.LoglioA,etal.AASLD2020.Abstract791.

6.EuropeanAssociationForTheStudyOfTheLiver.EASL2017ClinicalPracticeGuidelinesonthemanagementofhepatitisBvirusinfection[J].JournalofHepatology,2017,67(2):370-398.

7.HuynhT,etal.AASLD2020.Abstract814.