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时间:2020-10-21 14:24:24
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编辑:乙肝新闻
靶向乙肝病毒的反义寡核苷酸(ASO)在动物模型和慢乙肝患者中已经表现出能有效降低乙肝表面抗原(HBsAg)的能力。AligosTherapeutics公司研究人员应用专利化学技术开发了同类最好的针对乙型肝炎病毒的反义寡核苷酸(ASO),ALG-020572和ALG-020576,化合物具有独特的N-乙酰半乳糖胺4(GalNa4)结合。
ALG-020572针对的是小乙肝表面抗原(sHBsAg)的开放阅读框,ALG-020576是针对HBx蛋白的开放阅读框。在AAV-HBV模型中,这两种反义寡核苷酸(ASO)都比GSK3228836更有效。
研究人员探索了将这两种反义寡核苷酸(ASO)联合用药以及将反义寡核苷酸(ASO)与其他抗乙肝药物联合用药的获益,这些药物包括核核苷(酸)类似物(NA)替诺福韦和恩替卡韦、衣壳组装调节剂(CAM)、ALG-0010752(ALG-0001843的母体)和S抗原转运抑制寡核苷酸聚合物(STOPS)分子ALG-0101334。
使用HBsAg释放法或HBVDNAqPCR法在HepG2-2-15细胞中进行药物组合的体外分析。体内联合研究在AAV-HBV小鼠模型中进行。反义寡核苷酸(ASO)皮下注射(SC),每隔5天采血一次,检测HBsAg、HBVDNA和ALT。
两种ASO的联合用药将基因型覆盖率提高到~100%,几乎覆盖所有HBV基因型。
非偶联反义寡核苷酸(ASO)联合应用对降低HepG2-2-15细胞中HBsAg具有协同作用到相加作用。
在一项AAV-HBV小鼠模型研究中,ALG-020572和ALG-020576单药或以1:1或2:1的比例联合使用。以6×10mg/kg剂量重复用药时,两种ASO(1:1)联合使用可达到-1.81log10的HBsAg最低值,优于单独使用ASO时-1.17和-1.54log10的降低。
在HepG2.2.15细胞中,反义寡核苷酸(ASO)与S抗原转运抑制寡核苷酸聚合物(STOPS)ALG-010133分子呈相加作用,与替诺福韦有较强的协同作用,与CAM、ALG-001075有中度的协同作用。
在AAV-HBV小鼠模型中,两种反义寡核苷酸(ASO)以1:1比例与恩替卡韦和CAM,ALG-000184呈现出叠加至协同作用。
综上数据,研究认为,与单一的反义寡核苷酸相比,ALG-020572和ALG-020576以1:1的比例组合提供了更强的体内效力,更好的基因型覆盖,更高的耐药屏障,以及在乙型肝炎病毒基因组发生整合事件后保持更强效力的能力。该方案也可与其他抗乙肝药物联合使用。(更多肝病新药研究信息敬请关注“肝脏时间”微信公众号)!
信息源:
COMBINATIONOFANTISENSEOLIGONUCLEOTIDES(ASOS)ALG-020572ANDALG-020576AGAINSTHEPATITISBVIRUS(HBV)IMPROVESACTIVITYANDCANBECOMBINEDWITHOTHERANTI-HBVAGENTS