乙肝在研新药：强生JNJ

基于乙肝病毒复制重要过程，在病毒复制有一个步骤，即衣壳装配，所以由强生公司（JanssenPharmaceutical）研发了JNJ-0440。小番健康从公开信息查到，该在研乙肝新药目前已经启动二期临床试验。

回顾JNJ-0440的研发历史，2018年美国肝病学会年会（AASLD2018），强生公司公布了在研新药体外的抗病毒活性。原理上，该药物阻止乙肝病毒衣壳组装过程，无论从抑制病毒复制水平到剂量依赖方式，JNJ-0440都符合衣壳抑制剂原理，而且AASLD2018研究人员公布的结论是，JNJ-0440属于泛基因型，涵盖乙肝病毒A-H基因型临床分离株，均具有体外抗病毒活性。

AASLD2018上，研究人员还观察到，JNJ-0440可以阻断PHH的cccDNA形成，能够在较为稳定的乙肝病毒复制细胞中，进行持续抑制病毒复制，值得一提的是，对比以往该靶点在研新药，JNJ-0440属于新型有效的复制抑制剂。从原理上，小番健康已经科普过比较多的衣壳抑制剂，因为全球有很多药企朝着这个靶点进行研发设计，所以，它也属于针对衣壳装配步骤的。

小番健康提醒，不要小看衣壳装配的阻断，因为病毒复制模板cccDNA必须和病毒逆转录酶一起包裹进入衣壳蛋白当中。相信读者已经明白了，阻断病毒衣壳装配步骤，就可以阻止后续发生的逆转录步骤，cccDNA自然会相应的减少，进而实现影响乙肝病毒在人体内复制。JNJ-0440的设计亮点在于，双重作用机制，这在公开信息都可以查到。

因为在欧洲肝脏研究学会年会(EASL2019)上，研究人员进一步证实了JNJ-0440的双重作用机制，当时分别使用单剂量、多剂量的1代、2代JNJ-0440片剂进行试验，评估该在研乙肝新药人体临床第一期在健康人身上的安全性、耐受性评估。结果显示，100名试验者都没有发生不良事件，或是发生药物不良反应至终止用药的例子。

多为不良事件1级或2级，也就是轻度的疲劳，轻度的头痛等，没有发生心电图上的临床改变。JNJ-0440在去年2019年4月公布了部分人体临床实验结论和数据，结果显示，参与试验的健康人，持续7天给予单剂量最高4000mg，健康人均可耐受，且耐受性良好，符合人体安全性评估。目前，JNJ-0440已经启动对慢性乙肝患者（CHB）的上述评估工作。

简单的讲，分别从2018年美国肝病学会年会和2019年欧洲肝脏研究学会年会的试验数据，JNJ-0440在单剂量或者较高剂量，多次给健康人用药后，总体安全性和耐受性良好。药物原理上，JNJ-0440在阻断乙肝病毒衣壳装配后，并可以阻断PHH中的cccDNA库形成，这是2018-2019年该在研乙肝新药的研究进度。

小番健康结语：从研发进度看，JNJ-0440已经快要完成第一期对慢性乙肝患者的安全性给药评估工作，属于新型衣壳蛋白装配抑制剂。2019年AASLD年会谈到了一部分对慢乙肝试验后指标变化，虽然该药物耐受性、安全性符合标准，但是，观察到乙肝表面抗原平均水平没有变化，这一点也与该靶点同类药物可触及终点近似。

包括前面普及的JNJ-6379、ABI-H0731、AB-423、GST-HG141等等都是这种靶点，病毒复制过程关键步骤衣壳装配，cccDNA和逆转录酶均会被包裹进入病毒衣壳。虽然，以JNJ-0440为代表的衣壳抑制剂单独使用实现功能性治愈有限，却可以在联合用药方案中，提高其他核苷酸类似物（NAs）的抗病毒治疗效果，各种公开乙肝联合方案显示，衣壳抑制剂联用可提高功能性治愈。