乙肝全球新药研发方向：ABI

在乙肝全球新药研发方向，衣壳抑制剂（Capsid Inhibitors）是一个新靶点，虽然，大多数研究研究显示，对乙肝患者的HBV-DNA具有显著抑制作用，但对乙肝表面抗原与e抗原并无明显变化。因此，衣壳抑制剂或在今后10年，与核苷类药物（NA）联合使用，有望提高功能性治愈。

衣壳抑制剂方向，目前该在研新药的药企中，小番健康介绍一下Assembly Biosciences，临床阶段生物技术公司。值得一提该公司有两项计划，一是研发乙肝治疗口服用药，另一个是解决与微生物有关各种疾病。该公司2005年成立，总部在美国印第安纳州，采用蛋白质变构调节剂，来调节乙肝病毒的核心蛋白。

该公司微生物方向，治疗病种包括克罗恩病、非酒精性脂肪性肝炎、溃疡性结肠炎以及肠易激综合征等。去年2019年上半年，EASL2019公布了ABI-H0731进行两项 Phase 2a期临床试验数据和结论，小番健康简单介绍一下。前面有提到，作为新一代靶点乙肝药物，衣壳抑制剂主要是与核苷酸类似物联合使用，并观察治疗效果。

Phase 2a期显示，联合NA后对乙肝患者有更好地消除体内乙肝病毒作用，以及更理想的安全性。比如，乙肝患者使用该药初始治疗后，2周观察到体内HBV-DNA明显下降；如果在ABI-H0731联合NAs之后，也能够注意到HBV-DNA显著下降。EASL2019还公布一项重大发现，那就是731联合核苷酸类似物（NAs）对于单一用药更具备显著下降幅度与降速。

简单来讲，如果两种药物联合使用后，试验者的HBV-DNA下降速度与幅度均超过单纯使用核苷酸类似物。联合治疗或是未来10年内，CHB的主要治疗方法，从衣壳抑制剂研发角度观察，通过快速降低DNA直至检测不到，该在研目的基本实现。二期临床201研究共招募了73名试验者，其中有26名是e抗原阴性慢性乙肝患者，47名为e抗原阳性慢性乙肝患者。

这些患者均为曾经使用恩替卡韦治疗的CHB，在使用ABI-H0731后的24周，研究结论显示，ABI-H0731联合恩替卡韦（ETV）与单纯使用恩替卡韦治疗比例中，HBV-DNA以及HBV-RNA基线有显著区别，其中联合用药HBV-DNA实现检测不到比例是69%，单用恩替卡韦则是0；HBV-RNA在联合用药后，下降比例是52%，而单用恩替卡韦下降也是0。

第二项试验，202研究又招募了25位乙肝患者，他们均未接受过任何抗病毒治疗，同样进行比对单用恩替卡韦和联合使用ABI-H0731后的HBV-DNA与RNA水平。研究结果与201相似，从已知公开数据看，ABI-H0731对乙肝患者造成的不良反应属于轻度或者中度异常，试验中，仅出现1例停药，不良反应为皮疹。后续该新药试验继续联合恩替卡韦治疗1年。

总体上，该在研新药对CHB表现出良好耐受性和用药安全性。小番健康注意到，该公司还有一款2代衣壳抑制剂ABI-H2158，已经进行Phase I期临床试验，安全性评估方面，2代衣壳抑制剂没有发生过早停药事件，轻症多属于皮疹、头晕、乏力以及头痛，无需治疗即可自行恢复。公开信息显示，ABI-H2158已经在国内进入临床试验阶段，尚未开始招募试验对象。

小番健康结语：以上试验数据与结论，来自EASL2019，即欧洲肝脏研究学会年会公布的。原理上，乙肝病毒在人体内复制必不可少的一个步骤就是衣壳装配，而病毒复制模板cccDNA必须与乙肝病毒逆转录酶一同包裹进入衣壳蛋白当中，这样才算完成装配步骤，最终形成逆转录。

该新药研发亮点是，阻断衣壳蛋白装配环节，进而也就直接影响到乙肝病毒持续复制。小番健康认为，衣壳抑制剂是目前全球乙肝创新药的一个方向，或者是新的靶点。从临床阶段生物技术公司2019年公布的数据结论，能够看出来，衣壳抑制剂联用核苷酸类似物，对于乙肝患者具有更快速的降HBV-DNA以及RNA作用，有望在未来10年成为乙肝联合用药的一种主要治疗方向。