高HBeAg阴性慢乙肝患者存在显著肝组织学改变的比例超80%

编者按：对于ALT水平正常或轻度升高的慢乙肝患者，其抗病毒治疗仍存在争议（相关链接）。肝脏组织学进展是慢乙肝患者开始抗病毒治疗的重要标准，在没有肝活检的情况下使用病毒学或生物学标志物评估组织学进展至关重要。已有研究报道γ-谷氨酰转肽酶/血小板比值（GPR）可以较好预测ALT正常的HBeAg阴性慢乙肝患者的肝脏炎症和纤维化（相关链接），乙型肝炎核心抗体定量（qAnti-HBc）可预测ALT水平正常或轻度升高的慢乙肝患者的肝脏组织学炎症（相关链接）。血清乙型肝炎表面抗原定量（qHBsAg）是慢乙肝相关的重要生物学标志物，可用于慢乙肝患者的临床评估和治疗监测，目前已较好的用于抗病毒治疗的疗效评估。

近期，来自上海交通大学医学院附属瑞金医院的谢青教授团队发表最新研究成果，探讨了ALT正常或轻度升高的HBeAg阴性慢乙肝患者qHBsAg水平与肝脏组织学变化之间的关系，结果显示：高HBsAg组存在显著肝组织学改变的比例显著高于低HBsAg组，qHBsAg≥1000IU/mL，AST>25IU/L，年龄>40岁的ALT正常或轻度升高的HBeAg阴性慢乙肝患者更容易存在显著肝组织学改变。

研究方法

本研究为单中心、横断面观察研究，纳入ALT正常或轻度升高的HBeAg阴性初治慢乙肝患者。所有患者于2009年1月至2019年12月期间在上海交通大学医学院附属瑞金医院接受肝活检以评估肝脏疾病。

纳入标准：（i）年龄>18岁；（ii）血清HBsAg阳性≥6个月；（iii）血清HBeAg阴性。ALT正常值上限（ULN）为40U/L。采用Scheuer评分系统对肝活检标本进行肝坏死性炎症分级（G0-G4）和肝纤维化分期（S0-S4）。G≥2（显著肝坏死性炎症）和/或S≥2（显著肝纤维化）定义为显著肝脏组织学异常。

患者特征

共纳入392例患者，中位年龄为42岁，63.5%（249例）为男性，69.4%（272例）的患者ALT正常，中位HBsAg水平为3.2（2.6-3.5）log10IU/mL。分为高HBsAg组（qHBsAg≥1000IU/mL，N=236，60.2%）和低HBsAg组（qHBsAg<1000IU/mL，N=156，39.8%）。

相比低HBsAg组，高HBsAg组的患者更年轻（P=0.021）、ALT（P=0.005）、AST（P=0.027）、GGT（P=0.001）和HBVDNA水平（P=0.004）均更高。高HBsAg组存在显著肝脏组织学改变的比例显著高于低HBsAg组（84.3%vs.67.9%，P=0.0001）。

患者特征

研究结果

01 qHBsAg≥1000IU/mL的患者更容易存在显著肝纤维化和肝坏死性炎症

高HBsAg组比低HBsAg组有更多患者存在显著肝纤维化（66.0%vs.54.5%，P=0.021）和肝坏死性炎症（75.4%vs.60.9%，P=0.002）。G2-4期肝坏死性炎症的患者qHBsAg水平显著高于G0-1期患者（3.1vs.2.7log10IU/mL，P=0.0004）。显著肝纤维化的患者qHBsAg水平显著高于无肝纤维化的患者（3.0vs.2.8log10IU/mL，P=0.013）。

HBsAg水平与肝坏死性炎症、肝纤维化的关系

02 HBsAg水平、AST水平和HBV家族史是显著肝脏组织学改变的独立预测因素

多元logistic回归分析表明，HBsAg水平（OR=1.493，P=0.002）、AST水平（OR=1.057，P=0.001）和HBV家族史（OR=1.877，P=0.017）是显著肝脏组织学改变的独立预测因素。HBsAg水平（OR=1.634，P<0.0001）、AST水平（OR=1.048，P=0.002）和年龄（OR=1.027，P=0.031）是显著肝坏死性炎症的独立预测因素。HBsAg水平（OR=1.299，P=0.026）、AST水平（OR=1.039，P=0.002）和HBV家族史（OR=1.725，P=0.013）是显著肝纤维化的独立预测因素。AST水平、年龄和qHBsAg水平判断显著肝脏组织学改变的最佳阈值分别为24.5IU/mL、42.5岁和3.1log10IU/mL。

显著肝脏组织学改变相关的预测因素

03 HBsAg≥1000IU/mL，AST>25IU/L，年龄>40岁的患者容易存在显著肝脏组织学改变

在ALT≤2ULN的患者中，HBsAg≥1000IU/mL、年龄>40岁，AST>25IU/L的患者有76例（19.4%），其中≥G2、≥S2、≥G2或≥S2的患者比例分别为83%、79%、92%。HBsAg<1000IU/mL、年龄<40岁、AST<25IU/L的患者有30例（7.7%），其中≥G2、≥S2、≥G2或≥S2的患者比例分别为57%、47%、63%。

在ALT≤ULN的患者中，HBsAg≥1000IU/mL、年龄>40岁，AST>25IU/L的患者有43例（15.8%），其中≥G2、≥S2、≥G2或≥S2的患者比例分别为81%、77%、91%。HBsAg<1000IU/mL、年龄<40岁、AST<25IU/L的患者有30例（7.7%），其中≥G2、≥S2、≥G2或≥S2的患者比例分别为57%、47%、63%。

HBsAg≥1000IU/mL，AST>25IU/L，年龄>40岁的患者更容易存在显著肝脏组织学改变，阳性预测值（PPV）为92.1%，特异性为93.1%。

血清HBsAg水平、AST水平和年龄对显著肝脏组织学改变的预测价值

肝霖君有话说

多项研究证实了ALT正常的HBeAg阴性慢乙肝患者也存在明显的肝脏组织学异常（相关链接一、二、三），因此，准确评估肝脏组织学改变和炎症分级尤为重要，通过肝活检或非侵入性检测来评估肝组织病理学，确定是否开始抗病毒治疗。由于肝活检的接受度不高，近年来关于非侵入性检测指标的研究越来越多，该研究表明qHBsAg水平可预测ALT正常或轻度升高的HBeAg阴性慢乙肝患者的肝脏组织学异常，且qHBsAg≥1000IU/mL、AST>25IU/L，年龄>40岁的患者更容易存在显著肝纤维化和肝坏死性炎症。因此，尽早准确判断这类患者的肝脏组织病理学情况，积极接受抗病毒治疗，以更好地改善远期结局。

参考文献：

GanQY,HuangY,ZhuCW,etal.qHBsAgfortheIdentificationofLiverHistologicalAbnormalitiesinHBeAg-NegativeChronicHepatitisBPatientswithNormalandMildlyElevatedALTLevels[J].Canadianjournalofgastroenterology&hepatology.2022Jul14;2022:8695196.

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