【期刊导读】核苷经治HBeAg阳性慢乙肝孕妇产后肝炎发作可能是追求临床治愈的契机

编者按：近年来，依据我国慢乙肝防治指南的建议，越来越多的慢乙肝孕妇选择在孕期24-28周和产后进行抗病毒治疗，有研究表明部分地区超过80%的乙肝孕妇愿意在孕期接受抗病毒治疗（相关链接）。通过抗病毒治疗可极大降低孕妇分娩时的HBV病毒载量，从而降低乙肝母婴传播风险，目前对于乙肝孕妇抗病毒治疗的研究证据也逐渐增多（相关链接）。

首都医科大学附属北京佑安医院陈新月教授团队的一项新研究表明，接受核苷（NA）干预治疗的慢乙肝孕妇产后肝炎发作的临床特征表现为ALT水平显著升高，HBVDNA、HBsAg和HBeAg水平显著下降。结合免疫学特征，肝炎发作患者的CD8^+T细胞及其记忆T细胞（TEM）亚群和效应T细胞（TEMRA）亚群激活增强，穿孔素和颗粒酶B表达水平升高，可能在破坏免疫耐受和导致肝炎发作中发挥重要作用，该研究为慢乙肝孕妇产后开展抗病毒治疗提供理论依据。

研究方法

该回顾性研究纳入首都医科大学附属北京佑安医院2017年7月-2018年7月的慢乙肝孕妇（孕期8周以下）及备孕患者，并同意在妊娠晚期进行NA治疗，以防止母婴传播。纳入标准如下：（1）年龄18-40岁（2）HBsAg阳性>6个月（3）HBeAg阳性（4）HBVDNA水平≥2×10^6IU/mL（5）孕前1年内至少2次ALT正常（6）无抗病毒治疗史。

对上述患者在基线（妊娠中期，未进行抗病毒治疗）、产前（妊娠第35-38周）和产后（分娩后6-12周）分别进行随访。产后肝炎发作定义为产后6-12周随访ALT≥2ULN（ULN40U/L），1周内复测ALT≥2ULN。

患者特征

最终纳入患者25例，平均年龄为28.2±4.3岁，于妊娠中晚期即第24-28周开始服用替诺福韦酯（TDF），产后3±2周后停药。根据患者产后12周内ALT水平变化将其分为产后肝炎发作组（组1，n=15）和产后无肝炎发作组（组2，n=10）。两组患者在年龄、基线ALT水平和HBVDNA水平无明显差异。

患者基线特征

研究结果

01 产后肝炎发作伴随ALT水平显著升高，HBsAg和HBeAg水平显著下降

研究发现，产后肝炎发作组相较于无肝炎发作组ALT水平发生了显著上升（p<0.0001）。两组患者产后的HBVDNA水平相较于基线均发生明显下降，降幅为3log10IU/mL（p<0.0001）。产后肝炎发作组HBsAg、HBeAg水平较基线降低，且HBeAg水平下降显著（p=0.004），产后无肝炎发作组均未见明显下降。总体而言，产后肝炎发作组患者ALT水平显著升高，HBVDNA、HBsAg和HBeAg水平均显著降低。

肝炎发作组和无肝炎发作组的临床特征

02 产后肝炎发作组CD8^+T细胞及其TEM亚群和TEMRA亚群的激活增强

研究比较了两组患者CD8^+T细胞及其亚群的激活情况，分析肝炎发作是否与免疫功能改变相关。结果发现，产后肝炎发作组CD8^+T细胞在孕妇分娩后呈增加趋势，提示产后活化增强。进一步分析细胞亚群发现产后肝炎发作组CD8^+T细胞表型亚群TEM（CD45RA-CCR7-）和TEMRA（CD45RA+CCR7-）的激活较产前增强，尤其是产后TEMRA亚群激活显著增强（p=0.005）。同时，产后肝炎发作组CD8^+T细胞及其TEM亚群和TEMRA亚群的活化倍数明显高于无肝炎发作组（p=0.05,p=0.01,p<0.0001），表明慢乙肝孕妇产后肝炎发作可能与免疫功能改变有关。

产前和产后患者的CD8^+T细胞及其表型亚群表达变化

（A）CD8+T细胞（B）TEM亚群（C）TEMRA亚群

（D）产后CD8+T细胞及其表型亚群活化倍数

03 产后肝炎发作组CD8^+T细胞表达穿孔素与颗粒酶B水平升高

进一步探究CD8^+T细胞的杀伤功能和分泌细胞因子对肝炎发作的影响。比较了两组患者产前和产后的CD107a、穿孔素、颗粒酶B表达水平，结果表明产后肝炎发作组穿孔素、颗粒酶B表达水平升高，其中颗粒酶B的水平升高具有显著性（p=0.008），CD107a的表达变化不明显。然而，产后无肝炎发作组的CD107a、穿孔素和颗粒酶B表达均未见明显变化。通过测定两组孕妇产前和产后细胞因子IFN-γ和IL-2的变化水平，发现无明显差异。

因此，产后肝炎发作组患者的穿孔素与颗粒酶B表达增加可引起CD8^+T细胞的杀伤功能增强，在破坏机体免疫耐受和诱发肝炎发作中可能起重要作用。

产前和产后患者的CD107a、颗粒酶B和穿孔素表达变化

肝霖君有话说

关于慢乙肝的免疫机制，一般认为CD8^+T细胞免疫应答在清除乙肝病毒中起关键作用，但长期病毒感染过程中由于CD8^+T细胞功能耗竭可导致免疫耐受。本研究证明了NA经治慢乙肝孕妇产后肝炎发作呈现ALT升高、CD8^+T细胞杀伤功能增强、TEM和TEMRA亚群细胞激活增加的特征，其中TEM和TEMRA是重要的CD8^+T细胞亚群，是早期消除病毒感染的关键细胞类型。

由此可见，慢乙肝孕妇产后肝炎发作早期机体处于免疫激活状态，此时若给予抗病毒治疗，可能有利于病情控制，改善患者的远期结局。目前，已有研究表明NA经治的慢乙肝孕妇产后经聚乙二醇干扰素α和TDF联合治疗可获得超过40%的临床治愈率（相关链接）。因此，对于慢乙肝孕妇产后肝炎发作可尽早干预，可能是追求临床治愈的好时机，当然相关的证据也需要进一步的探索和累积。

目前，慢性HBV感染女性产后临床治愈“焕生项目”（相关链接）和“阳光工程”都正在开展探索性研究，旨在为这一类特殊人群提供临床治愈的契机。

参考文献：

SongAX,LiuYS,ChenXY,etal.ClinicalFeaturesandTCellImmuneCharacteristicsofPostpartumHepatitisFlareinPregnantWomenWithHBeAg-PositiveChronicHBVInfection[J].FrontImmunol,2022,13:881321.

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