EASL2021：RNAi疗法在研乙肝新药AB

开发治疗慢性乙型肝炎的治疗策略必须解决导致病毒持久性和HBV免疫耐受的高抗原血症问题。AB-729是一种单触发N-乙酰半乳糖胺(GalNAc)偶联的siRNA疗法药物，靶向所有HBV转录本，从而抑制病毒复制和包括乙型肝炎表面抗原(HBsAg)在内的所有HBV抗原。

AB-729是一种单触发剂，目前AB-729正在临床开发与其他药物联合用于治疗慢性乙型肝炎。在本届欧洲肝病学会年会上，研究人员报告了接受单剂量或多剂量AB-729治疗的慢乙肝受试者中新HBV标志物的影响，这些受试者为已采用核(苷)酸类似物抑制病毒复制(HBVDNA阴性)或未治疗（HBVDNA阳性）的患者。

对来自接受单次剂量（60-180mg，n=22）或多剂量给药（每4周60mg，共6剂，n=7，或每8周60mg，共3剂，n=7）的慢乙肝受试者的纵向血浆样本，通过定量逆转录聚合酶链反应评估总HBVRNA和前基因组RNA(pgRNA)，并通过化学发光免疫分析(AbbottDiagnostics)评估HBsAg亚型和HBsAg免疫复合物。

研究结果显示，AB-729单次或重复给药后，总HBsAg下降与HBVDNA阳性或HBVDNA阴性受试者中总HBVRNA、pgRNA、大(LHBs)和中(MHBs)HBsAg亚型的减少显著相关（p<0.0001，two-tailedPearson相关系数）。

在HBVDNA阴性或HBVDNA阳性“慢反应者”（AB-729用药开始后4周HBsAg下降小于0.3log10）中，4/5受试者观察到总HBVRNA或pgRNA降低0.46至1.44log10，这与早期出现HBsAg下降（0.02至0.99log10HBVRNA下降）的受试者相当。

在接受AB-729单次或重复给药的所有受试者中都注意到LHBs或MHBs的类似抑制。在AB-729给药开始后24周内未观察到免疫复合物水平的变化。

综上，研究人员认为，这是第一次对单剂或重复剂量的乙肝病毒靶向GalNAc-siRNA治疗的慢性乙型肝炎受试者的HBsAg异构体和免疫复合物进行评估。总的HBsAg下降与循环中的HBVRNA种类和两种HBsAg亚型的减少相关。

在表现出HBsAg延迟下降的“慢反应者”和表现出早期HBsAg抑制的受试者中，都观察到了HBVRNA早期下降，证实了AB-729在所有慢性乙型肝炎受试者中的快速靶点结合。目前正在研究HBsAg快速下降与缓慢下降的意义。（更多肝病新药研究信息敬请关注“肝脏时间”微信公众号）！