EASL2021：在研乙肝新药GSK836可快速降低HBsAg并诱导机体产生免疫应答

GSK3228836(GSK836)是一种修饰的反义寡核苷酸(ASO)，靶向所有HBVRNA，先前公布的研究结果显示，慢性乙型肝炎(CHB)患者用药4周后乙肝表面抗原（HBsAg）和HBVDNA快速降低。

在近日举办的欧洲肝病学会年会上，研究人员发表了一项评估慢乙肝患者GSK836用药后全身生物标志物与GSK836抗病毒反应的相关性的研究结果，该结果为一项post-hoc分析结果。

该分析的重点对象是在第1、4、8、11、15和22天随机(3：1)接受GSK836（150毫克或300毫克）或安慰剂皮下注射的未经治和核苷（酸）类似物治疗的慢乙肝患者。监测治疗反应直到第211天。在第0、1、2、8、15、22、23、36、57、85、113和211天收集的纵向血浆样本将被用于在多重免疫测定中评估251种可溶性蛋白质（MyriadDiscoveryMapv3.3）。

对于每种蛋白质，拟合广义线性混合效应模型以比较每个时间点各组之间相对于基线的变化。从这些分析中产生的平均倍数变化和p值用于通路分析和可视化。我们分析了GSK836治疗、HBsAg下降、ALT升高和可溶性蛋白之间的关联，然后描绘了与反应相关的潜在细胞通路。

对于每种蛋白质，采用广义线性混合效应模型来比较各组在每个时间点从基线开始的变化。从这些分析中产生的平均折叠变化和p值被用于路径分析和可视化。研究人员分析了GSK836治疗、HBsAg下降、ALT升高和可溶性蛋白之间的关系，然后描绘了与这些反应相关的潜在细胞通路。

研究结果显示，在GSK836治疗的一天内，研究观察到与组织重塑和免疫反应（如胶原蛋白IV和IFNγ）相关的血浆蛋白呈剂量依赖性变化趋势。

在接受300mgGSK836治疗的17例患者中，7例在第29天出现HBsAg大于2log的下降，ALT升高在第5周左右达到高峰。在HBsAg下降或ALT升高的过程中，观察到多种可溶性免疫介质的诱导，如MCSF、MIP1b、IgM、IP10和MIG，提示天然和适应性T、B细胞应答被激活。

3例患者出现小于0.2log的HBsAg降低，ALT无升高。在这些无反应者中，组织重塑的标志物在一天内发生了变化，但与HBsAg下降或ALT升高相关的标志物在这些患者中比有反应者要少。

综上，研究认为，GSK836治疗触发了多种免疫应答，并在应答者中确定了与HBsAg应答和ALT升高相关的潜在生物标志物。在HBsAg下降导致应答者ALT升高的过程中，IFNγ途径似乎是介导免疫反应的中心。（更多肝病新药研究信息敬请关注“肝脏时间”微信公众号）！