EASL2021：ArbutusBiopharma在研乙肝新药AB

慢性乙型肝炎病毒感染的全球流行造成了巨大的医疗负担，目前仅限于核苷（酸）类似物(NAS)和聚乙二醇化干扰素-α的治疗较难取得令人满意的效果。需要有更好治疗潜力的抗病毒药物。衣壳蛋白抑制剂在临床试验中显示出令人鼓舞的结果。

AB-836是一款由临床阶段生物制药公司ArbutusBiopharma开发用于慢乙肝治疗的新型HBV衣壳抑制剂，已于今年3月中旬获得监管部门的批准开展Phase1a/1b期临床试验。在近日举办的欧洲肝病学会年会上，研究人员首次公布该款新型HBV衣壳抑制剂在体内外抗HBV活性的研究结果。

采用HepDE19细胞进行药效及作用机制研究。在HepG2/质粒DNA转染系统中检测HBV基因型(GT)以及核心和NA耐药变异株。在HBV感染的HepG2-hNTCP细胞和原代人肝细胞(PHH)中检测其对cccDNA构建的影响。利用与核心蛋白结合的AB-836化学型(CP-Y132A)的X射线晶体学数据对AB-836进行了电子对接。在啮齿动物和非啮齿动物中进行了药代动力学(PK)特性评估。采用HBV流体动力注射(HDI)小鼠模型进行体内药效研究。

研究结果显示，AB-836对乙型肝炎病毒复制有抑制作用，EC50值为0.01μM，无明显细胞毒性(CC50>25μM)。40%人血清的存在会使效价略有下降(2.3倍)。AB-836诱导形成不含pgRNA和rcDNA的空衣壳颗粒。

在新生乙型肝炎病毒感染系统中，AB-836可抑制cccDNA的建立和HBsAg的产生，其EC50值分别为0.18μM和0.20μM。

AB-836对基因A到H型的菌株表现出泛基因型活性。AB-836与CP-Y132AX射线结构对接后，显示出其化学类型特有的结合模式。

核心变异体Y38F、I105V和T109M的效价没有显著下降(≤2倍)；L30F和I105T的效价略有下降(<10倍)；而L37Q和T33N/Q的效价下降幅度更大(20-65倍)。NA耐药变异株对AB-836仍然完全敏感。

PK结果显示，大鼠、狗、猴和小鼠的全身清除率较低，口服生物利用度为30-100%。在HBVHDI小鼠模型中，口服AB-836(3mg/kg和10mg/kg，每日一次)可产生剂量依赖性的抗病毒效应，治疗7天后血清HBVDNA下降2.5log10。

综上，研究认为AB-836是一种新型的II类衣壳蛋白抑制剂，在体内外对HBV显示出较强的选择性抑制作用，具有与核心蛋白独特的结合方式，具有良好的临床前应用前景。（更多肝病新药研究信息敬请关注“肝脏时间”微信公众号）！