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EASL2021:在研乙肝新药ALG

时间:2021-07-16 16:46:46

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编辑:乙肝新闻

导读:靶向乙型肝炎病毒(HBV)衣壳组装的步骤是治疗慢性乙型肝炎的有效靶点,Ⅱ类衣壳组装调节剂(CAMs)可诱导HBV核心蛋白(HBc)快速组装成空衣壳,从而抑制HBVRNA的包裹和感染性HBV颗粒的...

靶向乙型肝炎病毒(HBV)衣壳组装的步骤是治疗慢性乙型肝炎的有效靶点,Ⅱ类衣壳组装调节剂(CAMs)可诱导HBV核心蛋白(HBc)快速组装成空衣壳,从而抑制HBVRNA的包裹和感染性HBV颗粒的形成。CAM还可以通过阻止病毒DNA从衣壳中的释放来阻断cccDNA的建立。

作为AligosTherapeutics公司推进多种结构多样化衣壳组装调节剂(CAMs)的努力的一部分,公司研究人员在近日举办的欧洲肝病学会年会上报道了ALG-000111,一种新型的II类CAM,在AAV-HBV小鼠模型中具有出色的抗病毒活性和疗效。

EASL2021:在研乙肝新药ALG-000286临床前表现出优异的抗病毒活性

采用定量聚合酶链反应(QPCR)检测有无40%人血清的HepG2.117细胞中HBVDNA的抗病毒活性。优化的检测方法被用来评估对几个log的抑制作用以及去除化合物后抗病毒作用的持久性。研究人员还在HBV感染的原代人肝细胞中进行了活性研究,包括对HBVDNA的主要影响和对cccDNA建立的次要影响。使用生化猝灭分析、电子显微镜观察和免疫荧光HBc染色进行进一步的表征。ADME的性质是在体外评估的,而体内的抗病毒效果是在AAV-HBV小鼠模型中评估的。

研究结果显示,ALG-000111及其前药ALG-000286对HepG2.117细胞的HBVDNA产生明显的抑制作用,其EC50值分别为0.88/4.34nM和2.06/9.23nM。优化后的方法可测得EC99/EC99.9值分别为4.81/15.3nM和10.4/39.7nM。加入40%的人血清后,抗病毒活性出现7倍的中度变化。反弹试验显示抗病毒活性有显著的保留,在化合物去除后10天可以观察到强烈的抑制作用。

ALG-000111对乙型肝炎病毒感染的原代肝细胞也有明显的抗病毒活性,对HBVDNA的EC50/EC90值为0.98/3.22nM。此外,cccDNA的形成被阻断,表现为分泌的HBsAg和细胞内的HBVRNA明显减少(EC50/EC90值分别为41.7/651nM和34.0/189nM)。

在生化猝灭实验和电镜下发现ALG-000111诱导空衣壳形成。免疫荧光成像显示有胞浆内HBc聚集的趋势。ALG-000111在SGF/SIF、肝微粒体和肝细胞中稳定。该化合物显示出低CYP450介导的药物相互作用潜力和高透过性的Caco-2单层。前药ALG-000286在AAV-HBV小鼠模型中的评价结果显示,口服30mg/kgBID4周后,HBVDNA明显下降,平均最大下降3.7log10IU/mL。

综上,研究认为,由于ALG-000286在细胞检测和AAV-HBV小鼠模型中具有亚纳摩尔活性和HBVDNA的深度敲除,是一种有前途的II类CAM候选药物,值得进一步开发。(更多肝病新药研究信息敬请关注“肝脏时间”微信公众号)!


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