日本研究：HBcrAg水平可预测HBeAg阴性慢乙肝患者的疾病进展和肝癌发生风险

编者按：HBV感染是一个重大的公共卫生威胁，全世界有超过2.57亿慢性感染者面临发展为终末期肝病和肝癌的风险。针对慢乙肝远期风险的预测非常重要，因此对预测标志物的研究也成为了热点。除了我们熟知的HBVDNA，HBsAg等标志物外，对HBVRNA和HBcrAg的研究也逐渐丰富。有研究显示HBcrAg可作为慢乙肝患者肝内cccDNA的替代生物学标志物（相关链接），也有研究表明对于ALT正常的HBeAg阴性的慢乙肝患者，HBcrAg水平越高，肝硬化及其并发症和相关死亡发生风险越高（相关链接）。

最近来自日本的研究团队再次证实：HBcrAg水平可预测HBeAg阴性慢乙肝患者的疾病进展和肝癌发生风险，HBcrAg高水平与肝硬化、肝癌发生风险相关。

研究方法

回顾性入组2008年10月至2019年10月期间在东京武藏野红十字会医院开始接受NA治疗的311例患者。66例患者由于随访时间较短（少于1年）或在开始NA治疗前或1年内发展为肝癌而被排除。所有患者均接受NA治疗>1年，直至随访结束，均无肝癌病史。每3-6个月进行一次超声检查和血液检查。

患者基线

对最终纳入245例接受NA治疗的患者进行分析。其中男性147例(60.0%)，中位年龄48岁，有28例患者诊断为肝硬化。HBeAg阳性患者106例，HBeAg阴性患者139例。中位随访时间为5.30(1.01-12.20)年。接受ETV、TDF和TAF的患者分别为147例(60.0%)、58例(23.7%)和40例(16.3%)。

研究结果

01%20HBeAg阳性组中位HBcrAg水平明显高于HBeAg阴性组

大多数(63.2%)HBeAg阳性患者的HBcrAg水平>6.8logU/mL，34.5%的HBeAg阴性患者的HBcrAg水平<3.0logU/mL。HBeAg阳性组中位HBcrAg水平明显高于HBeAg阴性组（>6.8logU/mLvs.3.7logU/mL，P<0.01）。

02 HBeAg阴性患者中HBcrAg高水平与肝硬化和较高水平的血清HBVDNA相关

在HBeAg阴性患者中，HBcrAg水平与血清HBVDNA的相关性优于HBeAg阳性患者。HBeAg阴性患者中较高的HBcrAg水平与肝硬化相关（119例慢性肝炎vs.20例肝硬化：3.5logU/mLvs.4.7logU/mL，P=0.03)，而在HBeAg阳性患者中没有观察到这种现象。

03 HBeAg阴性患者中NA治疗1年时HBcrAg高水平与较高的肝癌发生风险显著相关

随访期间，HBeAg阳性和HBeAg阴性患者中分别有5例（4.72%）和9例（6.47%）发生肝癌。NA治疗HBeAg阳性慢乙肝患者的3、5、8和10年的肝癌累积发生率分别为3.05%、5.86%、5.87%和5.87%，HBeAg阴性组3、5、8和10年的肝癌累积发生率分别为2.26%、5.40%、8.27%和13.1%。

NA治疗1年时，HBcrAg水平<4.1logU/mL和≥4.1logU/mL的患者分别为24例（17.3%）和115例（82.7%）。与较低的HBcrAg水平相比，HBcrAg高水平与较高的肝癌发生风险显著相关（cutoff值为4.1logU/mL，P<0.01）。

多因素分析显示，HBeAg阴性患者中NA治疗1年时HBcrAg水平≥4.1logU/mL是肝癌发生的独立预测因素（P=0.021）。

肝霖君有话说

该研究显示HBeAg阴性患者NA治疗1年时HBcrAg高水平与肝硬化和较高的肝癌发生风险相关。可见HBcrAg评估有助于核苷经治HBeAg阴性患者的疾病监测，了解疾病进展，可对肝癌发生风险分层，提早发现和治疗肝癌高风险人群，从而改善慢乙肝患者的预后。近年来，越来越多研究开始关注HBcrAg，关于HBcrAg的临床指导价值还需要更多循证医学证据来支持。

参考文献：

KanekoS,KurosakiM,InadaK,etal.HepatitisBcore-relatedantigenpredictsdiseaseprogressionandhepatocellularcarcinomainhepatitisBeantigen-negativechronichepatitisBpatients[J].JGastroenterolHepatol,2021.