谢尧教授：干扰素间歇治疗在追求慢乙肝临床治愈中的必要性

编者按：第三届慢乙肝临床治愈峰会暨中国派高峰论坛，于2021年4月17日在厦门圆满举行。慢乙肝临床治愈的个体化治疗策略一直是研究热点，包括延长治疗，间歇治疗等。来自首都医科大学附属北京地坛医院的谢尧教授在干扰素间歇治疗有非常丰富的经验。会议期间，雨露肝霖作为媒体支持，邀请到大会讲者谢尧教授就干扰素间歇治疗在追求慢乙肝临床治愈中的必要性进行了采访。

问：您在干扰素间歇治疗上非常有经验，临床上您是如何较好的应用这种策略的呢？

谢尧教授：

聚乙二醇干扰素α上市是慢乙肝抗病毒治疗的里程碑

慢乙肝的抗病毒治疗从1999年拉米夫定上市到现在，应当说拉米夫定开创了抗病毒治疗的历史先河，但是真正的里程碑是聚乙二醇干扰素α（PEGIFNα）的上市，患者必须通过有效的免疫控制和免疫应答，才能更好地防止肝脏疾病的进展，更好地降低肝癌的发生。

现在很多使用核苷类似物治疗的患者都能得到很好的病毒学应答，但是随着时间的延长，很多人发生了肝癌。比如说，虽然1999年拉米夫定上市，但2016年，中国仍有46万肝癌的新发病例，而且肝癌的发生与肝硬化、腹水有很大的区别，因为肝癌一旦发生，很多人生存期会受到影响，晚期患者可能3-6个月后就死亡，因为发现得太晚了。

那怎么样才能最大限度地降低肝癌的发生风险？除了有效的抗病毒治疗以外，还要提高自己的免疫力。什么才能代表免疫力提高了呢？需要HBeAg血清学转换，最好能获得HBsAg清除。所以PEGIFNα上市以后的里程碑就是在HBVDNA转阴的基础上得到HBeAg血清学转换，在HBeAg血清学转换的基础上得到HBsAg清除，才能把肝癌的发生风险降到最低。那能把肝癌风险完全消除吗？对于男性患者好像很难，因为即使HBsAg清除，可能还有极少数人会得肝癌。但是对于女性患者，没有肝硬化，如果50岁之前获得HBsAg清除，而且肝脏组织没有炎症，那么发生肝癌的风险可能接近为0。

间歇治疗是慢乙肝临床治愈的重要策略

从里程碑式的角度，慢乙肝治疗走了三步路，HBVDNA转阴、HBeAg血清学转换和HBsAg清除。但是HBsAg清除并不是一件很简单的事情，因为它代表的是比较彻底的清除病毒感染的肝细胞，只能说比较彻底，患者的免疫能力很强。这样治疗的时间可能会比较长，那要一直治疗下去吗？抗病毒治疗是有指标反映治疗应答好坏的，也就是在HBVDNA转阴的基础上，是否能发生HBeAg消失；在HBeAg消失的基础上，是否能发生HBeAg血清学转换；在前两个条件下，HBsAg越来越低，才能最终通过延长治疗来达到HBsAg清除。

但是对于那些治疗过程中开始效果较好，后期效果不明显的患者还能延长吗？针对这一部分患者就不能进行没有疗效的延长治疗，那可能就要采取间歇治疗。这就和砍柴类似，砍柴可能走30里路，我们常常不能一口气把重柴挑到家。因为走着走着就累了，你还想喝喝水，那么怎么办呢？就歇一歇，歇一歇以后你的体力就会恢复，精神也会恢复，你再去挑，可能就比较容易，就能把柴挑回家了。如果你想一次把它挑回家，除非说你的体力特别好，不然走到中间可能就累瘫了，累瘫了以后就回不了家了，所以要采取间歇治疗。

在间歇治疗的过程中，有几个条件，因为是要追求临床治愈，往往能够达到临床治愈的患者，一开始的治疗应答都是特别好的，只是时间长了，累了，疲劳了。对于这样的患者，我们就会让他先歇一歇，恢复恢复体质，恢复恢复对干扰素的敏感性，让患者更有精神，这样再继续干扰素治疗，可能就会走向临床治愈。所以，在临床医生诊疗患者的时候，我觉得这一点特别重要。

虽然在治疗过程当中延长治疗很重要，但是无效的延长是没有用的。谈到延长治疗和间歇治疗的相关性，应该是对于一个一开始治疗应答很好的患者，延长治疗还有效，有效再去延长。延长治疗如果无效，那就得歇一歇，恢复体力，减轻副作用，增加对干扰素的敏感性，再接着用药，这样可能就达到临床治愈了。间歇治疗是在追求临床治愈时一个非常重要的治疗方法或优化方案。

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