APASL2021：在研乙肝新药ALG

慢性乙型肝炎病毒感染全球而言均为未满足的医疗需求，全球约有3亿的慢性乙型肝炎病毒感染者，每年估计约有90万人死于慢性乙型肝炎病毒感染所致的肝硬化和肝细胞肝癌等主要的并发症。

为了保持持续的病毒抑制并降低肝损伤，多数使用核苷（酸）类似物治疗的慢乙肝患者需要终生用药。目前的这些疗法功能性治愈率非常低，导致用药依从性低，进而出现威胁生命的病毒反弹和耐药。因此迫切需要有效的有限疗程方案，以获得更高的功能性治愈率，并改善长期临床结果(即降低肝硬化和肝癌的死亡率和发病率)。

目前认为针对HBV生命周期中的多个步骤进行联合抗病毒治疗，以抑制病毒复制和免疫抑制病毒抗原(如乙型肝炎表面抗原(HBsAg))的产生，或可实现高功能治愈率。

衣壳组装调节剂(CAMs)是一类经过临床验证的抗病毒化合物，它能抑制乙型肝炎病毒(HBV)RNA的包裹，导致循环中的HBVDNA和RNA减少。ALG-000184是ALG-001075的前体药物，是一种新的II类(正常，空衣壳形成)衣壳组装调节剂(CAMs)，具有潜在的最好临床前特征和出色的体内抗病毒效果，在小鼠腺相关病毒-乙型肝炎病毒模型中获得证实。

在2021亚太肝病学会年会上，研究人员发表了ALG-000184正在进行的phase1a/1b期临床试验的初步结果。

ALG-000184研究的第一部分是一项双盲、随机、安慰剂对照研究，主要在健康志愿者中评估单递增剂量药物的安全性和耐受性。次要目标为单剂量ALG-000184给药后ALG-000184和ALG-001075的血浆药代动力学；单剂量ALG-000184给药后食物对ALG-000184和ALG-001075药代动力学的影响；协变量如种族(亚洲人与非亚洲人)对安全性和PK的影响。

各单递增剂量队列信息如下：

8名健康志愿者空腹状态下随机接受接受口服单剂量的ALG-000184(n=6)或安慰剂(n=2)，并在最后一剂给药后随访1周；每个队列至少纳入了4名亚裔作为受试对象；一组2名前哨受试者随机接受ALG-000184或安慰剂(1：1比例)以评估任何急性不良事件(AEs)。其余6名受试者(5名ALG-000184：1名安慰剂)在赞助商和首席调查员(PI)审查了现有的安全数据后，在前哨受试者用药至少24小时后随机给药；第一队列的剂量预先指定为40mg。后续给药剂量待定。

队列2的受试者在至少一周的进食状态(高脂肪/高卡路里膳食)后，在禁食状态下接受单剂100mg的ALG-000184，然后在进食状态下接受第二剂100mg，以评估食物对药代动力学（PK）谱的影响。

用药8天后进行安全性评估。

在给药后第1天至第6天，在预先指定的时间点采集血样，测定ALG-000184和ALG-001075的浓度；收集在给药后第1天-第6天给药后的尿液测定尿液中ALG-001075的排泄量；用高效液相色谱-串联质谱法测定ALG-000184和ALG-001075的血浆浓度和尿液中ALG-001075浓度。

受试者及用药信息如下

药代动力学信息如下

—在所有剂量水平下，血浆ALG-000184(前药)浓度都很低，表明ALG-000184向活性部分ALG-001075的转化迅速而有效；

—随着ALG-000184剂量的增加，暴露于ALG-001075的剂量呈线性增加，无论是否食用高脂肪、高卡路里的膳食，这一点都是相似的；

—半衰期为6.9-8.0小时，支持qd剂量，Tmax为1-3.5小时；

—当按体重分层时，亚洲人和非亚洲人的PK参数没有临床意义上的差异；

—在给药后120小时内，大约6.3-10.4%给药剂量的ALG-000184以未改变的ALG-001075的形式从尿中排出；

—100mg及以上的剂量可导致慢性乙型肝炎患者暴露于血浆ALG-001075，从而产生抗病毒活性。

安全性信息如下

在高达500mg的单剂量给药后：

—没有发现重度的不良反应或剂量限制性毒性；

—所有治疗相关不良事件均为轻度，临床上均不太显著；

—所有治疗相关实验室异常均为1级，除了队列1中有1名有与运动相关的3级肌酸激酶升高；

—没有临床上有意义的体格检查、生命体征或心电图异常；

—与非亚洲受试者相比，亚洲受试者ALG-000184的安全性没有临床相关差异。

综上数据，研究认为，在健康志愿者中，高达500mg的ALG-000184单剂量给药是安全且耐受性良好的，且没有食物影响；ALG-001075表现出理想的线性药代动力学关系，这支持每日一次空腹或进食后口服用药；ALG-000184/ALG-001075在亚裔和非亚裔健康志愿者中的安全性或药代动力学没有显著差异；这些发现支持继续在健康志愿者中进行多递增剂量以及在慢乙肝患者中进行多剂量ALG-000184的评估。（更多肝病新药研究信息敬请关注“肝脏时间”微信公众号）！