APASL2021：在研乙肝新药ALG

降低或清除血清乙肝病毒表面抗原（HBsAg）是实现慢性乙型肝炎功能性治愈的关键。此前有研究报道核酸聚合物(NAPs)可通过潜在地影响受感染细胞的蛋白运输来减少慢性乙型肝炎患者循环中的HBsAg。S抗原转运抑制寡核苷酸聚合物(STOPS)跟核酸聚合物具有相似的结构，但包含可改善体外作用的独特化学成份。

来自AligosTherapeutics公司的研究人员在2021年的亚太肝病学会年会上发表了一项旨在评估S抗原转运抑制寡核苷酸聚合物(STOPS)-ALG-010133在体外环境中的疗效和药代动力学情况，这款药物的设计初衷是希望能降低慢乙肝患者中的乙肝病毒表面抗原（HBsAg）。

研究人员在HepG2.2.15、PLC/PRF/5、HepG2-GTA、HepG2-GTB、HepG2-NTCP(Gtc和Gtd)和乙型肝炎病毒(Gtd)感染的原代人肝细胞系中观察了ALG-010133对分泌HBsAg水平的影响。

ALG-010133的药代动力学评估是通过给小鼠和猴单次皮下注射(SC)或猴静脉注射(IVINF)2小时后进行。使用LC-HRMS对ALG-010133代谢物进行定性鉴定。

研究结果

—ALG-010133对HepG2.2.15、PLC/PRF/5、PHH和HepG2-NTCP细胞的HBsAg释放有抑制作用，EC50值分别为3.90nM、23.7nM、5.9nM和3.2nM。

—ALG-010133抑制HepG2细胞中包含A、B、C、D基因型的HBsAg释放，EC50值分别为7.9nM、9.25nM、0.72nM、3.9nM。

—细胞内HBsAg随之降低。

小鼠和猴子在单剂量的ALG-010133用药后观察到它们的肝脏快速和高水平的摄取；ALG-010133在肝脏中拥有很长的半衰期，提示在人类中或可每周给药一次即可。总的来说，该药物组织中的暴露要较血浆中要高。

在猴子中，与静脉注射相比，ALG-010133具有持续的血浆暴露和较低的Cmax。在所有研究中，皮下注射（SC）剂量也显示良好的生物利用度(62-87%）。

在3周的皮下注射用药后，药物的肝脏暴露增加呈现剂量相关性。

在小鼠和猴子中观察到的血浆暴露超过剂量比例的增加；在3周用药后，两个物种的血浆中都没有发现药物蓄积；两个物种在每周给药后，肝脏中达到较高和持续的浓度；观察到的肝脏浓度超过了预计对人体有效的体外抗病毒EC90值；经过4周的恢复，所有组织中的ALG-010133浓度均显著下降。

研究采用皮下注射5mg/kg药物后的混合猴血浆(n=10)进行代谢物鉴定。母体化合物是血浆中含量最丰富的物种；只观察到微量的5’-核酸外切酶裂解产物(5’n-1和5’n-2)。

在猴子单次皮下注射剂量100mgALG-010133或200mgALG-010133后，尿液中的ALG-010133可在给药后60-72小时的时间点仍能够定量检测到。100mgALG-010133和200mgALG-010133用药后72小时内尿中回收率分别为4%和9%。

ALG-010133对CYP450同工酶表现出较低的抑制作用，对CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4的IC50值均大于100μM。在100μM以下未观察到对BCRP、p-gp、OAT1、OAT3、OCT1、OCT2、OATP1B1和OATP1B3有抑制作用。

综上数据，研究认为该款药物优异的体外效果和良好的药代动力学特征，使得ALG-010133能够进入临床开发作为一种潜在的慢性乙型肝炎治疗方法进行评估。（更多肝病新药研究信息敬请关注“肝脏时间”微信公众号）！