日本研究发现双激动剂 INT‐767 或具慢乙肝候选药物潜能

慢性乙型肝炎病毒感染是一个全球性的健康问题。目前已有核苷（酸）类似物和干扰素类两大类药物获得批准用于慢性乙型肝炎的治疗，然而这两种疗法尚无法彻底治愈乙肝病毒慢性感染。核苷（酸）类似物只能抑制病毒复制，多数使用该类药物的患者需要长期用药甚至终生用药以致用药依从性极差。现阶段急需开发新型作用机制药物以满足患者未满足的医疗需求。

此前我国研究人员已经识别出了钠离子-牛磺胆酸共转运蛋白(NTCP)是乙型肝炎病毒进入肝细胞的靶标。现阶段已有多款针对该靶标的在研药物，或处在临床前阶段或已进入临床阶段，其中要数德国生物技术公司MYRPharmaceuticals研发的在研新药MyrcludexB和我国上海贺普药业股份有限公司研发的贺普拉肽（Hepalatide）推进的最快，分别处在PhaseII期临床和PhaseII/III期临床。前者在慢性乙型肝炎的临床研究结果并没能让人满意，可该药却在丁肝治疗领域大放异彩，已成为全球首款获批用于丁肝治疗的药物，GileadSciences公司已于去年年底用11.5亿欧元将该款药物收入囊中；后者贺普拉肽（Hepalatide）截止日前公开可查的相关数据相对较少。

已有研究结果表明法尼类X受体α(FXR)激动剂也可抑制钠离子-牛磺胆酸共转运蛋白(NTCP)功能，被认为在慢乙肝治疗领域有一定的潜能。

日本爱知医科大学近日在Hepatology杂志发表了一项相关研究。研究人员分别研究了胆汁酸（BA）衍生物——即奥贝胆酸（OCA）、INT-767（FXR和武田G蛋白偶联受体[TGR5]的双重激动剂）、777（TGR5激动剂）、GW4064（FXR激动剂）、环孢菌素A和厄贝沙坦（irbesartan）通过作用于NTCP靶点对HBV的抑制作用。

研究结果显示，奥贝胆酸（OCA）和INT-777可抑制HepG2-hNTCP-C4细胞中的HBV感染。研究有一个有趣的发现，双激动剂INT‐767是通过附着于HBV颗粒而不是与NTCP结合表现出的有效抑制HBV的作用。作为进入抑制剂，INT-767比各种天然胆汁酸（BA）更为强效。

此外，在具有人源化肝脏的嵌合小鼠中，双激动剂INT-767显著延迟了乙型肝炎表面抗原（HBsAg），乙型肝炎e抗原（HBeAg）和HBVDNA的初始升高，并降低了共价闭合环状DNA（cccDNA）。研究认为INT‐767的强大抑制作用可能是由于其抑制HBV进入和刺激FXR下游信号（影响进入后步骤）传导能力的累积作用所致。

综上研究结果，研究认为胆汁酸（BA）衍生物，尤其是INT-767具备成为抗乙肝病毒候选药物的潜能。后续研究人员将会继续阐明胆汁酸（BA）衍生物的潜在机制从而促进新型抗HBV药物的开发。

据笔者所知，目前已有一款FXR激动剂——EYP001去年启动了慢乙肝的Phase2期临床研究，不过自2019年的美肝会发表过该款药物在慢乙肝的1b期临床结果后这一年多已鲜少见公开数据报道，即使有也多是在非酒精性脂肪性肝炎（NASH）领域。（更多肝病新药研究信息敬请关注“肝脏时间”微信公众号）！