在研乙肝新药：ArbutusBiopharma公司终止AB

现有的抗病毒药物对慢性乙型肝炎的功能性治愈率较低，急需开发新型治疗策略以实现，核心蛋白抑制剂(coreproteininhibitors，CIs)便是一类具有跟现有的核苷（酸）类似物和干扰素作用机制不一样的在研药物。AB-506是一款由ArbutusBiopharma公司开发用于慢乙肝治疗的II类核心蛋白抑制剂，该药物可结合乙肝病毒核心蛋白，加速和误导衣壳的组装从而导致空病毒粒子的形成。

在AB-506首次人体临床试验（AB-506-001研究）中，因发现20名接受AB-506用药的受试者对血清HBVDNA几乎无应答，研究进一步发现这跟预先存在的乙肝病毒核心I105T位点变异有关，ArbutusBiopharma公司已经停止了该药物的开发。

在2020欧洲肝病学会年会上ArbutusBiopharma公司研究人员发表了一项在招募的受试者中观察到的额外HBV核心变异研究，这项研究重点放在可能与访问同一结合口袋的其他分子相关的氨基酸位置。

对参加AB-506-001试验的24名非肝硬化、HBeAg阳性或阴性、HBVDNA阳性受试者(AB-506和安慰剂10：2比例随机分配)和28名经过筛选但未参加研究受试者的血浆进行HBVDNA提取。对提取的DNA样品进行HBV特异性PCR扩增，然后进行IlluminaMiSeq下一代测序。

基线时对慢性乙型肝炎受试者血液中病毒基因组的序列分析显示，先前存在多种核心蛋白抑制剂相关的HBVdb核心变异株，报告的流行率高于HBVdb报告的流行率，在某些情况下，这种情况在同一受试者中并存。在细胞培养中，T33N、T33S、I105T和T109S作为单点突变可导致AB-506的EC50发生2.5-356倍变化。

除先前报道的因I105T出现变异导致的无应答(NR)外，1例携带T109S变异的用药受试者的反应最弱(-1.3log10HBVDNA)。患有T33N和T33S变异的受试者不接受治疗。

研究人员认为，综上研究发现，在后续开发新型衣壳抑制剂的同时，我们还应进行分子流行病学研究以评估循环衣壳抑制剂耐药性变异的发生率，从而在开发新型药物时有针对性的开发可覆盖这种耐药的药物。（更多肝病新药研究信息敬请关注“肝脏时间”微信公众号）！

信息源：HepatitisBviruscoreproteinvariantsobservedinafirst-in-humanplacebo-controlledstudyofacoreproteininhibitor