乙肝在研新药：REP 2139联合聚乙二醇干扰素α治疗HBV，45%的患者可获得乙肝的功能性治愈

编者按：全球现有乙肝新药的研究虽多，但大多数处于临床早期阶段，且三大国际肝病会议的最新报道均显示，乙肝新药联合现有药物（核苷和/或聚乙二醇干扰素α）的研究越来越多。由加拿大Replicor公司牵头的一项核酸聚合物REP2139-Ca联合PEGIFNα治疗HBV/HDV共感染患者的最新研究结果显示，82%的患者可获得丁肝的功能性治愈，45%的患者可获得乙肝的功能性治愈，且在随访3.5年期间持久性良好。

研究方法

REP301研究是一项开放标签的非随机研究，纳入12例初治乙型肝炎病毒（HBV）/丁型肝炎病毒（HDV）共感染患者，研究核酸聚合物（REP2139-Ca）单药序贯联合聚乙二醇干扰素α（PEGIFNα）治疗患者的安全性和有效性，以往已披露的研究结果显示，HBV/HDV共感染患者获得了较高的HDVRNA清除率和HBVHBsAg清除率/血清学转换率。

REP301-LTF研究是一项长期随访研究，12例完成上述治疗的参与者中有11例参与每6个月一次的评估，共随访3.5年。

主要疗效指标为安全性和耐受性，次要疗效指标为HBV病毒学控制（HBVDNA≤2000IU/mL和ALT复常）、乙肝功能性治愈（HBVDNA低于检测下限、HBsAg<0.05IU/mL）、HBsAg血清学转换及丁肝功能性治愈（HDVRNA低于检测下限及ALT复常）。

研究结果

REP301研究中，12例患者接受了15周REP2139-Ca单药治疗，随后联合PEGIFNα治疗15周，随后PEGIFNα单药治疗33周，随访24周。共11例患者参与了REP301-LTF研究。

REP2139-Ca联合PEGIFNα治疗HBV/HDV共感染患者的安全性良好

REP301-LTF研究中，11例患者完成3.5年随访，所有患者均无严重不良反应发生，部分患者出现可逆转的轻微不良反应。

所有参与者在随访过程中，未观察到肝脏（胆红素、白蛋白和国际标准化比率）、肾脏、血液学或脂质功能的异常改变。5例参与者（均获得病毒学控制或乙肝和丁肝功能性治愈）的肝脏硬度值(LMS)下降或复常。

REP2139-Ca联合PEGIFNα治疗HBV/HDV共感染患者的丁肝功能性治愈率达82%，持久率达78%

REP301研究中，治疗结束时，82%（9/11）的患者获得HDVRNA低于检测下限（丁肝功能性治愈）。REP301研究结束时，78%患者（7/9）维持HDVRNA低于检测下限的状态，REP301-LTF研究结束，100%（7/7）的患者维持了丁肝功能性治愈的状态。

REP2139-Ca联合PEGIFNα治疗HBV/HDV共感染患者的乙肝功能性治愈率达45%，持久率达80%

REP301研究中，45%（5/11）参与者在治疗期间实现了HBsAg<0.05IU/mL，80%（4/5）的患者在随访期间维持了功能性治愈的状态。REP301和REP301-LTF研究期间，对HBsAg<0.05IU/mL的患者血样进一步通过高灵敏度HBsAgNEXT分析（分析灵敏度为0.005IU/mL)。治疗期间5例参与者的HBsAg持续低于0.05IU/mL，在初次HBsAg检测后，这5例在治疗期间维持<0.005IU/mL。随访期间，60%（3/5）的参与者在3.5年随访中保持HBsAg<0.005IU/mL，1例参与者（0.01-0.006）在随访结束时获得HBsAg<0.005IU/mL。

加用PEGIFNα治疗后，5例参与者anti-HBs快速增加。REP2139-Ca单药治疗期间，81.8%（9/11）的患者HBsAg免疫复合物（HBsAgICs）伴随着HBsAg下降而下降，加用PEGIFNα治疗期间anti-HBs快速增加而HBsAgICs保持不变或缓慢增加。

REP301-LTF研究期间，90.9%（10/11）患者HBsAgICs水平下降。HBsAgICs的下降或升高与治疗期间ALT急性升高无显著相关性。

REP2139-Ca联合PEGIFNα治疗获得丁肝功能性治愈的HBV/HDV共感染患者整体疗效均佳

7例获得HDVRNA持续低于检测下限（丁肝功能性治愈）的患者中，3例患者获得持续的HBV病毒学应答，4例患者获得持续的乙肝功能性治愈，这4例患者HBVRNA和HBcrAg在整个随访期间始终低于检测下限。5例患者持续HBVDNA低于检测下限和HBsAg<1IU/mL，这7例参与者的HBcrAg始终低于检测下限。

肝霖君有话说

随着乙肝临床治愈的高速发展，除了探索现有药物联合的优化治疗方案外，也有很多抗HBV的新药处于研发阶段。最新2020年EASL年会和AASLD年会等发布的乙肝新药的研究结果发现，大多数新药难以有效降低HBsAg水平，临床治愈率欠佳，且大多数药物处于临床研究早期，无药物进入临床III期。大多数新药开始探索联合现有药物治疗，以追求更高临床治愈率。

前不久发布在Gastroenterology上的REP2139/REP2165联合PEGIFNα和TDF治疗慢乙肝患者的临床II期研究结果显示慢乙肝患者可获得高达60%的临床治愈率，这也使得REP药物备受关注。本研究则发现REP2139-Ca联合PEGIFNα治疗HBV/HDV共感染的患者同样显示出良好且持久的治疗疗效。我们期待有更加振奋人心的结果的出现，帮助慢乙肝真正走向全面临床治愈时代的同时实现丁肝的功能性治愈。

参考文献：

PersistentControlofHepatitisBVirusandHepatitisDeltaVirusInfectionFollowingREP2139‐CaandPegylatedInterferonTherapyinChronicHepatitisBVirus/HepatitisDeltaVirusCoinfection[J].HepatologyCommunications,2020.