在研乙肝新药：RG6346用药4个月可显著持久降低HBsAg

近日，专注于核糖核酸干扰（RNAi）疗法研发的开发商DicernaPharmPharmticals(Nasdaq:DRNA)在2020年美国肝病学会年会上公布了旗下一款在研乙肝新药RG6346的最新研究数据，该项研究是一项Phase1期双盲、安慰剂对照、概念验证试验。RG6346是一款仍处在研究阶段的GalXC™RNAi治疗药物，Dicerna正在与Roche合作开发该药物用于治疗慢性乙型肝炎病毒感染。

此次公布的这些数据是对该公司2020年8月公布的中期数据基础上的更新，研究数据表明，经每月一次总共4次剂量的RG6346治疗后乙肝病毒活动性生物标记物[如乙肝表面抗原(HBsAg)]显著和持久降低，这是通过在最后一剂给药后持续一年的随访观察得出的研究结果。与此同时在该项试验中，也观察到RG6346具有良好的安全性和耐受性。

该试验(C组)受试者在接受4个月剂量的RG6346加核苷（酸）类似物（NUC）抗病毒治疗后，12人中有11人(92%)在第112天(最后一次用药后一个月)的乙肝表面抗原平均下降超过1.0log10IU/mL。12名参与者中有7名(58%)的HBsAg水平低于100IU/mL。在第448天（即最后一次注射后一年）观察乙肝表面抗原仍保持持久的降低。在观察时间最长的队列(1.5mg/公斤；n=3)用药结束后符合条件继续进行长期随访的参与者中，在第448天，HBsAg水平比基线平均下降了1.40log10IU/mL；其中1名参与者在第448天保持了HBsAg水平比基线2.0log10IU/mL以上的降低。

Dicerna公司执行副总裁兼首席医疗官ShreeramAradhye博士对此表示：“在我们最新Phase1期结果中观察到的RG6346抑制乙肝表面抗原的幅度和可持续性令我们感到高兴，这种效果在最后一次注射后持续一年仍保持着。RNAi是一种在抑制乙肝表面抗原方面有很大潜力的方法，到目前为止，我们用RG6346看到的结果非常令人鼓舞，这表明它可能是一种有潜力实现慢性乙肝感染者功能性治愈的联合疗法的坚实基础。”

接受RG6346加NUC治疗的C组参与者的其他数据亮点包括：

－75%(9/12)的受试者经历了HBsAg下降大于等于1.5log10IU/mL。

－第112天，1.5mg/kg组(n=4)、3.0mg/kg组(n=4)和6.0mg/kg组(n=4)的HBsAg平均下降分别为1.39(SE0.19)log10IU/mL、1.80(SE0.28)log10IU/mL和1.64(SE0.30)log10IU/mL。

－在使用3.0mg/kgRG6346的受试者中，HBsAg最大降幅为2.7log10IU/mL。

－83%(10/12)的受试者进入有条件的随访期。如果受试者在治疗结束时乙肝表面抗原从基线的降低大于等于1.0log10IU/mL，则有资格进入有条件随访期。

－67%(8/12)的受试者进入有条件随访，即在最后一次观察的时间点HBsAg较基线下降大于等于1.0log10IU/mL，这个随访时间点为第140天至448天。

－不管乙肝e抗原状态如何(HBeAg水平是乙肝病毒复制活跃和高传染性的指标)，受试者均观察到了类似的平均最大HBsAglog10IU/mL下降。

在接受单剂量3.0mg/kgRG6346治疗的6名NUC未经治参与者中，有3名(B组)受试者在治疗期间观察到一过性丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高或骤升(在研究方案中定义为基线的3倍以上，或基线后低点正常上限的7倍以上)。这些都与伴随的病毒标志物降低和肝功能保护有关，表明这些治疗诱导了有益于对乙肝病毒免疫介导的反应。在C组(NUC抑制的)参与者中没有观察到方案定义的ALT骤升，这很可能反映了NUC的治疗性抑制作用，并进一步证明了RG6346在联合治疗乙肝病毒方面的安全性。

接受RG6346治疗的参与者没有严重不良事件(SAE)的报道，也没有剂量限制毒性或与安全相关的停药。最常见的不良事件是轻度或中度注射部位事件。在不良事件的频率或严重程度、安全实验室数值、心电图或生命体征方面，没有剂量暴露或方案依赖性的增加。

香港大学医学院消化病学和肝病学教授Man-FungYuen评论说：“此次公布的数据首次显示了所有接受治疗的患者在整个RG6346治疗期内实现的乙肝表面抗原降低的深度，以及最后一次剂量后可持续一年的乙肝表面抗原敲低。截止日前，在这项试验中看到的大量和持久的乙肝表面抗原敲低，再加上有证据表明，在未曾接受抗病毒治疗的参与者中有益的ALT骤升免疫应答，证明了RG6346作为一种可行的RNAi疗法在治疗慢性乙型肝炎病毒感染的巨大潜力。有了安全性和耐受性数据的支持，我对这种研究疗法作为联合治疗方案的一部分，在患者中诱导功能性治愈的潜力感到鼓舞。”

“我们对看到的RG6346研究结果保持非常鼓舞。”Roche制药早期研究与开发传染病全球负责人JohnYoung说：“RG6346治疗降低乙肝病毒表面抗原的水平和持续时间以及病毒DNA的减少表明，该疗法作为治疗乙肝病毒感染联合疗法的一部分很有可能产生很强的协同作用。我们期待着在计划中的Phase2期试验进一步的表征作为联合疗法一部分的RG6346。”（更多肝病新药研究信息敬请关注“肝脏时间”微信公众号）！