彭亮教授解读AASLD：慢乙肝治疗最新真实世界动态与临床研究解读

2020年11月13～16日，国际肝病学界年度盛会——美国肝病研究学会年会（AASLD2020）以全程网络会议形式隆重举行，为全球肝病领域临床医生、科研工作者及相关从业人员呈现了更为丰富前沿的临床、基础和转化内容，提供了更为便利深入的学术交流机会。

慢性乙型肝炎是我国的重要公共卫生问题，也是本届AASLD年会的主要讨论领域。“肝愈之道”AASLD特别直播——“AASLD超级公开课”直击大会现场，追踪慢性乙型肝炎的新药研发、真实世界研究、临床热点问题等最新动态。本期超级公开课特别邀请到中山大学附属第三医院感染科彭亮教授，解读AASLD年会慢性乙型肝炎领域的多项真实世界研究和临床研究二次分析，剖析丙酚替诺福韦（TAF）等抗病毒药物在临床应用的趋势和现实问题。

中国慢乙肝初治或慢性肝衰竭急性发作患者，应用TAF的疗效与安全性

彭亮教授首先介绍其团队在本届AASLD年会的两项真实世界研究壁报，第一项研究探索中国慢乙肝初治患者应用TAF/富马酸替诺福韦酯（TDF）/恩替卡韦（ETV）治疗48周的疗效与安全性，该前瞻性研究共入组116例患者，用药根据患者意愿选择，29例患者为TAF治疗，43例为TDF治疗，44例为TDF治疗[1]。

疗效数据显示，TAF/TDF/ETV组患者在治疗48周时HBVDNA检测不到（<20IU/mL）的比例分别为83.3%、78.1%、78.6%，组间差异无统计学意义（见图1）；三个治疗组HBsAg定量在第48周时均较基线有所下降，但均未实现HBsAg清除。

图1：48周.时各组HBVDNA未检出比例

治疗期间患者未接受其他护肝降酶治疗，48周时三组ALT复常率分别为81.5%、79.4%、72.4%，三组间差异仍无统计学意义，反映了三种强效低耐药药物对肝酶复常的效力（见图2）；随访期间均未发生药物相关不良事件，48周时TAF组血肌酐及估算肾小球滤过率（eGFRCG）变化幅度在数值上均相对最小（P>0.05），提示TAF治疗肾脏保护的潜在优势或更明显。

图2.48周时各组ALT复常率

第二项壁报为中国HBV相关慢性肝衰竭急性发作（HBV-ACLF）患者应用TAF/TDF/ETV治疗48周的疗效与安全性[2]。在我国仍有大量患者未接受正规抗病毒治疗，因此HBV-ACLF仍为临床中的常见情况。该研究设计与第一项研究类似，同样根据患者意愿选择用药，共13例患者为TAF治疗、16例为TDF治疗、32例为ETV治疗，后续入组仍在继续当中。

研究添加治疗48周时患者生存率作为主要终点之一，三组患者生存率分别为69.2%、75.0%和50.0%，组间无显著性差异（P=0.186，见图3）；患者HBVDNA降至检测不到的比例分别为83.3%、71.4%和88.9%，组间差异同样无统计学意义。

图3.治疗48周时患者生存率

肾功能指标显示，TAF组患者48周时有血清肌酐下降幅度更大的趋势（P=0.114），数值降至基线水平以下，且TAF组eGFR在第12周时即体现显著升高趋势（见图4），最终eGFR较基线变化不大，明显高于TDF、ETV组，后续更长期随访和更多检测结果，或将明确TAF肾功能保护的实际效果和价值。

图4.治疗48周时eGFR较基线变化情况

以上两项我国的真实世界研究均显示，用于慢乙肝初治或HBV-ACLF患者时，TAF能够达到与TDF、ETV相似的疗效，且有更好的肝肾功能保护作用。

深入剖析临床研究数据，为抗病毒治疗现实问题提供答案

TAF用于慢乙肝患者的疗效和安全性主要经临床III期108研究和110研究确立，此外还有经治患者由TDF换用TAF的临床III期4018研究，对以上研究的数据再分析仍可挖掘许多信息。本届AASLD年会公布了两项对以上三大临床研究数据的再分析研究。

第一项为108研究和110研究中患者基线HBVDNA水平，是否影响TAF/TDF治疗96周时ALT复常率的分析[3]。TAF/TDF在研究双盲阶段的病毒抑制率相似，而在治疗第48、96周时，TAF组根据中心实验室或2018年AASLD标准评价的ALT复常率均显著更优（见图5）。

图5.治疗48/96周时TAF/TDF组ALT复常率

在治疗48周时与TDF相比，TAF治疗在高病毒载量（≥8log10IU/mL）及中病毒载量（6-7log10IU/mL）患者中，ALT复常率显著更高，96周时除以上两组外，TAF治疗在低病毒载量（<5log10IU/mL）患者中的ALT复常率也显著更高（见图6）。分析显示TAF治疗是ALT复常的正向预测因子，患者HBeAg阳性，合并糖尿病或脂肪肝是负向预测因子；基线HBVDNA水平会影响TDF治疗下的ALT复常，但不影响TAF治疗下的ALT复常。

图6.患者不同基线HBVDNA水平下的ALT复常率

综上所述，对108研究和110研究近1600名慢乙肝患者的分析显示，TAF治疗的早期ALT复常率显著优于TDF治疗，而在总体人群或TAF治疗人群中，基线HBVDNA水平不影响ALT复常率，结论与中国慢乙肝初治患者的真实世界研究类似。

另一项分析则针对4018研究中，患者随食物同服或不同服TAF对疗效与安全性的影响[4]。在研究入组的488例患者中，共162例（33%）不与食物同服TAF，TDF和TAF治疗组各有81例，分析评估了病毒学抑制率、不良事件及实验室检查异常、骨肾安全性指标的差异。

分析显示，无论患者是否随食物同服TAF，病毒抑制率均无显著差异（见图7），不良事件或实验室异常的发生率和严重程度也无明显差异，TAF治疗也均较TDF改善了肌酐清除率和髋/脊柱骨密度，提示TAF是否随食物同服与疗效和安全性的关系很小，但对慢乙肝初治患者仍应尽量按说明书服药，即日常与食物同服。

图7.随食物或不随食物服用TAF的患者间病毒抑制率无差异

真实世界中接受TAF治疗的慢乙肝患者特征

真实世界研究可提供接受TAF治疗的慢乙肝患者特征，有助于提示TAF的适用群体和获益对象，本届AASLD年会报告了一项中国香港前瞻性、区域性的TAF治疗慢乙肝患者队列研究[5]，共入组58例经治慢乙肝患者，患者部分基线特征如图8所示，提示高龄、伴骨肾风险的慢乙肝患者使用TAF比例较高，此外肝脏硬度值（LSM）>6.0kPa的患者共21例，受控衰减参数（CAP）值>248dB/m的患者同样为21例，疗效及安全性则有待进一步随访。

图8.真实世界中TAF治疗慢乙肝患者特征

小结

TAF等强效低耐药药物的疗效和安全性优势已得到充分证实，本次AASLD2020年会上的多项最新研究，证实了我国初治患者、HBV-ACLF等不同患者群体的疗效优势，临床研究数据的再分析也解答了不同HBVDNA水平、是否与食物同服等情况对疗效的影响，相信TAF在我国的应用会进一步推广，让更适合TAF的患者人群尽早实现最优化治疗。

参考文献：

1.ZhangYQ,etal.AASLD2020.Abstract779.

2.ZhangYQ,etal.AASLD2020.Abstract780.

3.LimYS,etal.AASLD2020.Abstract796.

4.KaoJH,etal.AASLD2020.Abstract795.

5.LiangLY,etal.AASLD2020.Abstract785.