第三届中国感染论坛：高志良教授谈慢乙肝临床治愈的中国实践

编者按：10月30日-11月1日，由中华预防医学会、中国肝炎防治基金会主办；中国病毒病杂志、广东省预防医学会协办；中山大学附属第三医院感染性疾病科承办的“中华预防医学会感染性疾病防控分会2020学术年会暨第三届中国感染论坛”在中国广州成功举办。大会汇集来自国内外感染领域专家学者，分享最前沿的技术和理念，共同探讨感染领域疾病治疗的临床及基础研究新进展！

10月31日上午，中山大学附属第三医院高志良教授做了有关“慢乙肝临床治愈的中国实践”的报告。

临床治愈“珠峰”项目背景介绍

2015年中国指南根据慢乙肝治疗的现状果断提出“临床治愈”的概念，自此，部分适合患者追求临床治愈成为乙肝治疗新目标。2017年，慢乙肝功能性治愈得到国际认可。2018年中国肝炎防治基金会发起“中国慢性乙型肝炎临床治愈（珠峰）工程”项目，并于同年4月19日在人民大会堂启动“珠峰”项目。这一项目的实施不仅符合国家需求，更是社会公益和患者需求。2019年NIH也开始重视乙肝治愈，临床治愈进入了深入发展阶段。

“珠峰”项目最新数据

截至2020年9月30日，项目正式批准312家医院，其中开展入组286家，10195例患者加入项目（部分患者还未完成治疗），临床治愈病例共1526例，成为全球首个临床治愈病例突破千人的临床研究项目。入组患者基于聚乙二醇干扰素α-2b单药治疗或联合核苷类药物治疗的48周的临床治愈率约30%，其中前12周或24周联合PEGIFNα和NA治疗后序贯PEGIFNα单药治疗的人群临床治愈率更高，可达到30%以上。珠峰项目中，24周内治愈的比例是很高的。

预测珠峰项目疗效的关键指标有三：

1.HBsAg基线水平：基线越低，越早治愈；同一HBsAg基线水平的患者随着疗程的延长，临床治愈比例大大提高。

2.治疗过程中HBsAg下降幅度：12周HBsAg下降>0.5log和24周HBsAg下降>1log，可更好预测48周的HBsAg清除率；

3.治疗过程ALT升高：12周的ALT上升幅度可预测24周的HBsAg清除率。

还有其他一些指标（HBcrAg、HBVRNA及抗-HBc水平）与疗效的关系还有待进一步大样本量的研究。

完全治愈探索

高志良教授还提出了对完全治愈的设想，介绍了其团队在此方面的初步探索结果。完全治愈是指HBsAg检测不到，血清HBVDNA和肝内（包括cccDNA和整合HBVDNA）清除，血清抗-HBc持续阳性。初步研究显示获得临床治愈的患者较慢乙肝患者肝组织cccDNA明显减少（P<0.001），并且获得临床治愈的患者停药后随访超过半年，其中肝组织cccDNA（-）患者无HBsAg复阳，已接近完全治愈。大部分肝组织cccDNA阳性的患者也未复发，说明了HBsAg清除的稳定性。

HBV整合存在于HBV自然史的各个阶段，其整合的频率约为1/103-1/104肝细胞。有研究显示HBV整合可能持续合成HBsAg，HBV整合可能随感染时间延长有所积累，筛选出不同的整合模式。初步研究显示，获得临床治愈的患者HBV整合明显消失。而对于HBsAg阴转后的HBV整合的模式有不同的假说，还需要更多的探索和研究。

小结

珠峰项目真实世界研究达到预期目标：开展两年已治愈患者1500余例。获得临床治愈能大大改善慢乙肝患者和部分肝硬化患者的远期临床结局，降低肝癌发生风险。在基于聚乙二醇干扰素α的抗病毒治疗过程中，HBsAg基线水平、治疗过程中HBsAg下降幅度和治疗过程ALT升高是获得临床治愈强烈有效的预示信号。初步的慢乙肝完全治愈探索也为今后进一步研究奠定了基础。