韩国研究证实：聚乙二醇干扰素α治疗慢乙肝患者停药后的延迟应答率佳且远期不良结局发生风险极低

编者按：据统计，慢乙肝患者进展为肝硬化的发生率为1.3%-4%/年，肝硬化患者进展为肝癌的发生率为2%-5%/年。多项研究发现基于聚乙二醇干扰素α（PEGIFNα）的治疗策略可显著改善慢乙肝或肝硬化患者的肝脏病理学状态并降低肝癌发生风险。基于PEGIFNα的免疫调节功能，完整治疗疗程的PEGIFNα停药后仍可通过调节机体免疫系统和抑制病毒复制来发挥延迟病毒学应答和免疫学应答（包括HBeAg血清学转换、HBsAg清除等）疗效。最近发表在LiverInternational上的韩国最新研究发现PEGIFNα完整疗程治疗后未获得临床治愈的患者，其随访期间延迟的HBsAg清除率良好，且不良远期结局发生风险为0。

研究方法

该研究为回顾性多队列研究。纳入2005年至2014年期间190例接受PEGIFNα治疗的慢乙肝患者或代偿性肝硬化的患者，并对122例完成完整PEGIFNα治疗疗程的患者进行了分析。在停药后6个月评估初始应答情况。中位随访7.2年，分析了随访期间HBsAg清除率、疾病进展为肝硬化或HCC的发生风险以及停药后的持续应答情况。

患者基线

122例完成完整PEGIFNα治疗疗程的患者，平均年龄为36.5±8.5岁。基线肝硬化患者占9%，HBeAg阳性患者占58.4%，HBVDNA的平均水平为6.6±1.4logIU/mL。中位随访7.2年（1.1-13.2年）期间，其中53例患者在无NA治疗下获得了PEGIFNα停药后持续应答，43例停药后获得了初始应答。

研究结果

PEGIFNα治疗慢乙肝患者停药后延迟应答佳

获得初始应答的患者由于病毒再激活而开始NA治疗的患者占比显著低于未获得初始应答的患者（P<0.001）。且PEGIFNα停药后获得初始应答的患者的HBsAg下降幅度显著高于未获得初始应答的人群（P=0.021）。

7.4%（8/122）的患者获得了停药后HBsAg清除。停药后获得初始应答的患者的延迟HBsAg清除率显著高于未获得初始应答的患者（P=0.011）。获得停药后初始应答和未获得初始应答的患者5年和10年的累积HBsAg清除率分别为7.2%vs.1.3%和19.3%vs.3.5%。PEGIFNα治疗停药后持续应答者（未经NA治疗）HBsAg清除率显著高于PEGIFNα治疗停药后未发生持续应答者（NA治疗）（P=0.019）。PEGIFNα停药后持续应答者与未获得持续应答者的5年和10年的累积HBsAg清除率分别为6.0%vs.1.5%和18.5%vs.3.8%。

PEGIFNα完整疗程治疗后慢乙肝患者肝硬化及肝癌发生风险极低

该研究纳入的122例完成完整疗程的PEGIFNα治疗的患者中有11例为基线代偿期肝硬化患者。所有患者在PEGIFNα治疗期间均获得了HBsAg下降和纤维化指数评分下降。

在平均随访7.2年期间仅有3例患者进展为肝癌。获得停药后持续应答的患者肝硬化或肝癌发生风险为0。获得HBsAg清除的患者肝硬化或肝癌发生风险为0。

肝霖君有话说

该研究给我们以下几点体会和启示：

1.PEGIFNα的延迟效应:以往已有研究证实在PEGIFNα完整治疗疗程停药后长期随访期间的延迟应答佳，HBeAg血清学转换率会随着随访时间的延长而增加（相关链接一、相关链接二）。本研究则进一步证实了停药后的延迟的HBsAg清除率也会逐步增加。

2.PEGIFNα降低肝癌发生风险：以往多项研究证实采用基于PEGIFNα治疗的慢乙肝患者，无论是否获得HBsAg清除，均可获得显著肝脏病理性状态的改善且和极低的肝癌发生风险（相关链接）。该研究进一步证实了这一点，PEGIFNα治疗不论是否达到了近期治疗目标，其均可大幅降低患者的远期肝硬化及肝癌发生风险。

3.个体化治疗策略的重要性：该研究纳入患者基线HBVDNA载量较高（6.6±1.4logIU/mL），初始PEGIFNα单药治疗后若能根据患者的个体化应答情况采用合理的PEGIFNα联合NA治疗或延长治疗或脉冲治疗策略可在治疗结束时获得更高的临床治愈率，若只是单一的完成PEGIFNα治疗疗程就停药可能有部分患者会错失临床治愈的机会，去期待随访期间的临床治愈并不是合理的选择。因此治疗过程中的监测和方案调整是非常必要的。

参考文献：

LeeSK,KwonJH,LeeSW,etal.SustainedOffTherapyResponseafterPeglyatedInterferonFavorsFunctionalCureandNoDiseaseProgressioninChronicHepatitisB[J].LiverInt,2020.