EASL2020：在研乙肝新药GS

Selgantolimod(GS-9688)是一款由GileadSciences公司开发的选择性口服小分子TLR8激动剂，目前正在慢乙肝患者中进行Phase2期临床试验，GS-US-389-2024是一项在病毒受抑制的慢乙肝患者中进行的随机、双盲、安慰剂对照研究。

在本届欧洲肝病学会年会（EASL2020）上，研究人员发表了慢乙肝患者接受Selgantolimod(GS-9688)用药治疗24周后HBeAg阴转患者的潜在标志物情况。

受试者被按照2：2：1比例分为接受每周一次1.5mg,3mg的Selgantolimod(GS-9688)和安慰剂用药治疗，共24剂。收集基线和治疗时的血清和外周血单核细胞，并使用多色流式细胞术评估可溶性蛋白表达水平以及骨髓，T，B和NK细胞亚群的比例。HBeAg阴转，生物标志物和临床参数之间的相关性通过广义线性模型和模块化细胞因子聚类的回归分析确定。

1.5mg剂量组中一名HBeAg阳性患者在治疗后第12周出现HBeAg阴转，而3mg剂量组中有两名患者在治疗后第48周出现了HBeAg阴转。HBeAg阴转与基线病毒参数（即HBV-DNA，qHBsAg水平）或TLR8SNP无关。

Selgantolimod诱导剂量依赖性的循环免疫介质如白介素（IL）-12，抗病毒细胞因子干扰素（IFN）-γ以及各种促炎和抗炎细胞因子（IL-1α，IL-1β，IL-6和IL-1RA）增加，在给药后4小时达到峰值，并在给药后24小时回到基线附近。

Selgantolimod治疗后HBeAg阴转与VEGF的诱导[比值比（OR）2.26，95％置信区间（CI）（1.56，3.28）；错误发现率（FDR）调整后的p值=3.1×10–4]以及免疫蛋白IL-18[OR1.66（1.19，2.30）；FDR=0.016]，CXCL7[OR1.74（1.22，2.50）;FDR=0.016]，IL-12p40[OR1.73（1.20，2.51）;FDR=0.018]和eotaxin-1[OR1.51（1.11，2.24）;FDR=0.038]密切相关。

值得注意的是，Selgantolimod诱导了HBeAg阴转患者的IL-18表达显著和进行性增加[从基线到所有时间点（IQR）的中位数倍数变化=1.32（1，1.55）]，在大多数其他患者中未观察到[1.01（0.928，1.22）；Wilcoxon秩和检验p=0.0034]。在这些个体中还观察到了CD4+CD57+粒酶B+穿孔素+T细胞和CD57+NK细胞亚群的瞬时扩增。

目前研究人员正在继续研究以确定这些免疫细胞与细胞因子反应之间的关系。

综上发现，研究认为Selgantolimod用药后实现HBeAg阴转的慢乙肝患者鉴定出了与TLR8激活相关的潜在全身生物标志物。这些生物标志物提示，在TLR8介导的针对HBV的免疫应答中，NK和溶细胞CD4+T细胞具有重要作用。（更多肝病新药研究信息敬请关注“肝脏时间”微信公众号）！