乙肝交叉耐药性，如何避免病毒跨越屏障？

虽然核苷酸类似物（NAs）的进展十分快速，包含拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦等均是已被证明具有强效针对乙肝病毒复制的抑制药物。但是，许多人对于这些NAs之间的交叉耐药性问题，存在许多误区，针对这些问题，小番健康简要介绍两种。

NUC方案仍然是全球首选乙肝治疗方案，NAs能够持续直接抑制体内乙肝病毒复制，改善CHB的肝功能，延缓并阻止慢性肝炎继续进展。具备一些条件下，NAs还可以逆转肝硬化，但是，并没有清除乙肝复制模板cccDNA作用。所以，抗病毒治疗药物主要是通过长期口服来实现提高CHB的生存率，也是目前全球主要手段。

抗病毒药物主要是两种，核苷酸类似物（NAs）和干扰素（IFN），核苷类似物又可以分为两大类，其中阿德福韦酯和替诺福韦酯是一类，拉米夫定、恩替卡韦、替比夫定是一类，认识区分这两大类细分的NAs，就可以知道同类药物间存在近似的耐药位点，即交叉耐药性问题。

因为进入我国最早的核苷类药物是拉米夫定，至今已有20年，也是用于CHB治疗临床经验最丰富的抗病毒药物。拉米夫定的广泛使用后，也发现其次年后的高耐药发生率问题，难以回避。国内外许多关于拉米夫定耐药研究发现，连续使用拉米夫定四年，耐药发生率约66%，所以，医学界也在寻求拉米夫定耐药发生后的挽救方案，一般是选择其他核苷类药物进行联用。

恩替卡韦依然是2020年的一线乙肝抗病毒药物，因为它的抗病毒作用很强，耐药率很低，也被乙肝药学界成为高耐药屏障药物。小番健康解释一下，高耐药屏障指的是体内乙肝病毒很难跨过这道屏障，所以使用恩替卡韦的CHB少见耐药性。谈到这里，相信许多人会以为，拉米夫定耐药后可以使用恩替卡韦，实际上并非如此。

因为恩替卡韦和拉米夫定属于同一类核苷酸类似物，假如以往长期使用拉米夫定产生耐药时，就是留给体内病毒跨过这类核苷类药物屏障的桥梁，所以，在拉米夫定耐药时，如果选择恩替卡韦后，假如再发生两个位点的变异，体内乙肝病毒随即又会出现耐药。简单得讲，原本如果初始治疗选择恩替卡韦治疗，是符合新版指南规范的，即高耐药屏障药物。

但是，如果初始治疗选择的是拉米夫定治疗，随后产生耐药再选择恩替卡韦，那么恩替卡韦的抗病毒效果随即会被削弱。如果按照这种药物调整方案，耐药发生率也会不断上升，而并不像初始治疗选择恩替卡韦那样具备较高耐药屏障。国内外许多研究表明，这种方案经过治疗后的第五年，耐药发生率可达到51%。

所以，小番健康介绍了核苷酸类似物之间是有细分的，其中拉米夫定、恩替卡韦、替比夫定是一类，假如曾经使用拉米夫定，今后就不会再使用恩替卡韦进行治疗。无论是否存在拉米夫定耐药，更换为恩替卡韦后的耐药发生率也是显著高于初期时的。通过小番健康对于乙肝主流核苷酸类似物的耐药选择解释，能够理解为何肝病临床医生是这样进行调整药物方案。

小番健康结语：同一类核苷类药物发生耐药后，不宜再选择同类NAs，这是《慢性乙肝防治指南》中详实提到的规范。主要理由是，比如拉米夫定、恩替卡韦、替比夫定具有相近的耐药位点，假如使用相近耐药位点药物等于给体内病毒搭建一个跨过药物屏障的桥梁。通过理解这个问题，就会知道交叉耐药性，今后理解核苷酸类似物之间的区别。